维奈克拉是全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制的口服bcl-2抑制剂。已证实AML细胞中bcl-2过表达，它介导肿瘤细胞存活，并与化疗药物的耐药性相关。维奈克拉通过直接与bcl-2蛋白结合，取代并释放促凋亡蛋白Bim、BAX等，释放的游离促凋亡蛋白相互作用，启动凋亡级联反应，导致线粒体外膜的通透性改变，并释放细胞色素C，进一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），导致恶性细胞凋亡。这种以bcl-2蛋白为靶点的作用机制在治疗AML中具有创新性和独特性。

　　临床前研究结果表明，阿扎胞苷可以降低抗凋亡蛋白MCL-1的水平，联合维奈克拉起到协同抗白血病的作用，并且二者联合能够干扰白血病细胞的能量代谢，作用于白血病的干细胞。维奈克拉与BET抑制剂、FLT-3抑制剂等联合亦可协同增强抗白血病活性。此外，由于维奈克拉的这一靶向抗凋亡蛋白bcl-2的独特作用机制，其联合MCL-1、bcl-xL及Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等在多种血液肿瘤中均表现出联合的抗肿瘤疗效。

　　初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）关键性临床研究

　　CLL14研究对维奈克拉联合奥滨尤妥珠单抗和苯丁酸氮芥联合奥滨尤妥珠单抗治疗疾病累积评分量表（CIRS）评分>6分或肌酐清除率<70 ml/min初治CLL的疗效和安全性进行了对比。中位随访28.1个月，维奈克拉组有效率、CR率、2年无进展生存（PFS）率均高于苯丁酸氮芥组（84.7%比71.3%，49.5%比23.1%，88.2%比64.1%，均P<0.001）。中位随访39.6个月，维奈克拉组和苯丁酸氮芥组3年PFS率分别为81.9%和49.5%（P<0.000 1）。治疗结束后3、18个月分别进行外周血微小残留病（MRD）检测，维奈克拉组MRD阴性率高于苯丁酸氮芥组（76%比35%，47%比7%，均P<0.000 1），MRD阴性患者PFS时间长于MRD阳性患者。此外，对于TP53缺失和（或）突变的患者，维奈克拉组和苯丁酸氮芥组2年PFS率分别为73.9%和32.7%，IGHV未突变患者2年PFS率分别为89.4%和51%，差异均有统计学意义，提示具有高危因素患者接受维奈克拉治疗也能达到生存获益。

　　维奈克拉联合伊布替尼用于初治高危CLL老年患者的Ⅱ期研究显示，接受12个疗程联合治疗后，88%患者获得CR/CRi，61%患者达到MRD阴性，1年PFS率和OS率分别为98%和99%。3例患者发生肿瘤溶解综合征（TLS），未发现新的不良反应。

　　复发难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）临床研究

　　MURANO研究对维奈克拉联合利妥昔单抗和苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发难治CLL的疗效和安全性进行了对比。中位随访23.8个月，维奈克拉联合利妥昔单抗组和苯达莫司汀联合利妥昔单抗组总反应率分别为92.3%、72.3%，治疗9个月外周血MRD清除率分别为62.4%、13.3%；4年随访结果显示，PFS率分别为57%、4.6%，OS率分别为85.3%、66.8%。维奈克拉联合利妥昔单抗组中72%的患者完成了2年治疗，这些患者终止治疗后的2年PFS率为68%。2年治疗结束后进行外周血MRD检测，维奈克拉联合利妥昔单抗组和苯达莫司汀联合利妥昔单抗组MRD阴性率分别为62%、13%。外周血无法检测的MRD（uMRD）的患者可获得更长的缓解时间。值得关注的是，尽管苯达莫司汀联合利妥昔单抗组患者疾病进展后接受了BTK抑制剂或磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂治疗，但维奈克拉组患者生存获益仍更显著。

　　Ⅱ期CLARITY研究评估了维奈克拉联合伊布替尼用于复发难治CLL的效果。结果显示，经过1年治疗后，有效率为89%，51%的患者达CR，外周血MRD阴性率达53%，骨髓MRD阴性率达36%，中位随访21.1个月，所有患者均生存，仅1例患者疾病进展。Ⅱ期PIVOTAL研究入组158例复发难治和5例初治del（17p）CLL患者，研究者评估的客观反应率为77%，预估2年PFS率为54%，对于既往接受过激酶抑制剂的患者，客观反应率为63%，预估2年PFS率为50%。意向性分析（ITT分析）显示，30%患者MRD阴性（外周血MRD<10-4），3~4级不良反应主要为血液学不良反应，通过支持治疗和调整剂量可被控制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉/维那托克(VENETOCLAX)用于乳腺癌疗效可期？

　　更多药品详情请访问  维奈克拉  https://www.kangbixing.com/drug/wntk/