维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)在过表达BCL-2的肿瘤细胞中具有细胞毒活性。Venetoclax选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2，该蛋白在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）细胞和急性髓细胞性白血病（AML）细胞中过表达。BCL-2介导肿瘤细胞存活，并与化疗耐药性相关。Venetoclax直接与BCL-2蛋白结合，置换促凋亡蛋白并恢复凋亡过程。

　　该研究总共纳入了34例NHL患者。NHL亚型包括高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）/DLBCL（n=13，38%）、MCL（n=10，29%）、转化型的滤泡性淋巴瘤（tFL）（n=5，15%）、Richter’s综合征（RT）（n=2，6%）、结节型MZL（n=2,6%）、FL（n=1，3%）和移植后淋巴组织增殖性疾病（n=1，3%）。

　　接受维奈托克治疗的中位年龄为64岁，大多数患者Ann Arbor分期为IV期（n=31，91%），ECOG状态评分0-1占56%（n=19）。侵袭性淋巴瘤（HGBL/DLBCL、tFL、RT，n=20）特点包括MYC重排（n=12，60%）、BCL2重排（n=8，40%）、双重打击型淋巴瘤（n=9，45%）、BCL2 IHC阳性（n=5，25%）、非生发中心型（n=5，25%）。MCL患者亚组分析中，10例（60%）中有6例为囊胚样变亚型。3例（9%）患者存在p53突变，但大多数患者未检测p53突变（n=27，79%）。

　　从原来治疗方案到接受维奈托克治疗的中位间隔时间为1个月（0.5-9）。中位剂量为400mg（100-1200），57%的患者达到目标剂量。10例患者（29%）治疗过程中需减少维奈托克的剂量，10例患者（29%）在治疗过程被迫中断维奈托克治疗，停用维奈托克的中位时间为13天（7-46），造成药物中断和剂量减少的最常见原因是中性粒细胞减少和血小板减少。

　　在生存预后方面，总体缓解率（ORR）为26%（n=9；n=1CR），35%（n=12）病情稳定。中位PFS为2个月，中位OS为4.5个月，见图1。停用维奈托克最常见原因是疾病进展（n=21，62%），其次是毒副反应（n=4，12%）。从组织病理学方面分析，侵袭性B细胞淋巴瘤（HGBL/DLBCL、RT、PTLD、tFL）的中位PFS为2个月，OS为3个月。然而，MCL患者的中位PFS和OS均为6个月。惰性NHL（MZL、FL）中位PFS为2个月，OS为5个月。

　　该研究中有5例随后接受CAR-T细胞治疗，其中4例患者在维奈托克治疗后顺利纳入CAR-T细胞治疗，1例纳入失败。在接受CAR-T细胞治疗的4例患者中，2例接受了维奈托克单药维持治疗，2例在接受CAR-T细胞治疗之前接受了REPOCH治疗。接受维奈托克和CAR-T细胞治疗的患者中位缓解时间为2个月（1-6）。

　　在药物不良反应方面，在维奈托克治疗期间76%（n=26）的患者至少发生1个不良事件（AE），其中包括中性粒细胞减少（n=17，50%）、血小板减少（n=18，53%）、肿瘤溶解综合征（TLS）（n=10，29%）、感染（n=6，18%）、粒缺发热（n=6，18%）和腹泻（n=9,26%）。1例患者出现机会性感染——肺孢子虫肺炎，其接受维奈托克治疗同时服用大剂量激素，但发生前未行肺孢子虫肺炎的预防。

　　实验室TLS事件7例（21%），临床TLS事件3例（9%）。7例实验室TLS患者中，5例血清磷升高，1例尿酸升高，1例低钙。在3例临床TLS事件中，所有患者的血清肌酐均升高，导致急性肾损伤。值得注意的是，3例临床TLS患者中，有1例在开始使用维奈托克前接受了拉布立酶（rasburicase）预防TLS。临床TLS事件均发生在低风险类别。实验室TLS事件发生在低（3例）、中（2例）和高（2例）危组。

　　在真实世界的队列研究中，维奈托克对复发/难治NHL患者的疗效有限。不良事件的发生率高于临床试验。该研究结果也提示维奈托克剂量增加、多药联合和起效时间的异质性较强，在随后的开展的临床试验中将进一步研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)治疗慢性淋巴性白血病效果怎么样?

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