康奈非尼/康奈菲尼(BRAFTOVI)是一种激酶抑制剂,可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF,IC50值分别为0.35,0.47和0.3nM。BRAF基因中的突变,例如BRAF V600E,可导致组成型活化的BRAF激酶,其可刺激肿瘤细胞生长。Encorafenib还能够在体外与其他激酶结合,包括JNK1,JNK2,JNK3,LIMK1,LIMK2,MEK4和STK36,并且在临床可实现的浓度(≤0.9μM)下显着降低配体与这些激酶的结合。Encorafenib抑制表达BRAF V600 E,D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。
背景:具有BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者预后较差,初始治疗失败后的中位总体生存期为4至6个月。由于通过表皮生长因子受体信号通路重新激活,仅抑制BRAF的活性有限。
方法:本研究为3期开放试验,我们共招募了665例既往接受一或两个治疗方案后出现疾病进展的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者。患者以1:1:1的比例随机分为康奈非尼、比美替尼联合西妥昔单抗(三药组);康奈非尼联合西妥昔单抗(双药组);或研究者选择西妥昔单抗联合伊立替康或西妥昔单抗联合FOLFIRI(亚叶酸钙、氟尿嘧啶和伊立替康)(对照组)。主要终点为三药组与对照组比较的总生存率和客观有效率。次要终点是与对照组相比,双药组的总生存率。我们在此报告预先指定的中期分析结果。
结果:三药组的中位总生存率为9.0个月,对照组为5.4个月(死亡风险比为0.52;95%CI为0.39至0.70;P<0.001)。三药组的有效率为26%(95%CI,18~35),对照组的有效率为2%(95%CI,0~7)(P<0.001)。双药组的中位总生存率为8.4个月(死亡与对照组的危险比为0.60;95%CI为0.45至0.79;P<0.001)。三药组有58%的患者出现3级或3级以上的不良事件,双药组50%,对照组61%。
结论:康奈非尼、比美替尼联合西妥昔单抗治疗与标准治疗对比,能显著延长BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者的总生存期,具有较高的反应率。
大约10%的转移性结直肠癌患者出现BRAF V600E突变,最新统计为5%-21%。该突变是一种预后较差的结直肠癌的独特亚型。BRAF V600E突变结直肠癌的初始标准化疗结果较差,强化治疗的尝试收效甚微。在初始治疗失败后,后续的治疗方法效果甚微,疾病进展迅速,总体生存期短。最近报道,在该人群中进行的二线和三线治疗的二期试验结果显示,接受伊立替康加西妥昔单抗标准治疗的对照组的客观缓解率为4%,无进展生存期为2个月,总生存期为5.9个月。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:康奈非尼/恩考芬尼(ENCORAFENIB)的作用机制是什么?有哪些注意事项?
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