肾细胞癌是最常见的一种肾癌；每10例肾癌确诊病例中约有9例为肾细胞癌。2020年，日本新诊断的肾癌病例超过25,000例，因该疾病死亡的人数超过8,000例。约有30%的肾细胞癌患者在诊断时既已发生转移。患者的生存期与诊断时的肿瘤分期高度相关，已发生转移的患者的5年生存率为14%，预后较差。乐卫玛是由卫材研发的一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）激酶的活性。除了抑制上述激酶的正常细胞功能外，乐卫玛还可抑制与病理性血管生成、肿瘤细胞生长以及与恶性肿瘤进展相关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET在内的激酶活性。

　　日本厚生劳动省（MHLW）已批准口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐卫玛与抗PD-1抗体可瑞达的联合用药方案用于治疗不适合根治性手术的或转移性的肾细胞癌（RCC）患者。乐卫玛与可瑞达的联合用药方案也已在美国和欧洲获批用于一线治疗晚期RCC成人患者。2021年12月，乐卫玛与可瑞达联合用药获批用于治疗化疗后出现进展的非MSI-H及dMMR的不可切除、晚期或复发性子宫内膜癌，这标志着该联合用药方案在日本再次获批。

　　此次获批是基于CLEAR（研究307）/KEYNOTE-581研究（ClinicalTrials.gov,NCT02811861）的数据。该研究是一项多中心、开放性的随机Ⅲ期临床试验，有1,069例晚期肾细胞癌患者接受了一线治疗。该研究的主要终点为独立审查委员会基于RECIST v1.1评估的PFS。该研究的关键次要有效性终点为总生存期和客观缓解率。

　　在该研究中，患者以1:1:1的比例随机接受乐卫玛（20 mg，口服，每日一次）和可瑞达（200 mg，每三周一次，静脉给药，给药时间最长24个月）联合给药或乐卫玛（18 mg，口服，每日一次）与依维莫司（5 mg，口服，每日一次）联合给药，或舒尼替尼单药治疗（50 mg，口服，每日一次，连续治疗4周，随后停药2周）。患者持续接受治疗，直至出现研究者确定并经独立审查委员会确认（根据RECIST v1.1）的不可接受的毒性或疾病进展。如果影像学评估观察到疾病进展，无症状且临床状况稳定的患者可继续接受研究治疗，直至在后续影像学评估中观察到疾病进展。

　　在这项研究中，乐卫玛与可瑞达联合用药在无进展生存期（PFS）这一主要有效性终点方面与舒尼替尼相比具有显著差异。研究结果表明，乐卫玛与可瑞达联合用药（n=355）使疾病进展或死亡风险降低了61%(HR=0.39[95%CI,0.32-0.49];P<0.0001)，中位PFS为23.9个月，而舒尼替尼治疗组（n=357)的中位PFS为9.2个月。

　　乐卫玛与可瑞达联合用药方案的日本药品说明书指出，在CLEAR/KEYNOTE-581临床试验中，在接受此联合用药方案治疗的352例患者（包括42例日本患者中的42例患者）的安全性分析集中，有341例患者（96.9%）观察到不良反应。最常见的不良反应包括腹泻192例（54.5%）、高血压184例（52.3%）、甲状腺功能减退症150例（42.6%）、食欲减退123例（34.9%）、疲乏113例（32.1%）、口腔粘膜炎113例（32.1%）、掌跖红肿综合征99例（28.1%）、蛋白尿97例（27.6%）、恶心94例（26.7%）、发音困难87例（24.7%）、皮疹77例（21.9%）以及乏力71例（20.2%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乐卫玛/乐伐替尼(LENVIMA)可用于治疗不可切除胸腺癌？

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