尽管HER2扩增/过表达（HER2+）在所有转移性结直肠癌（mCRC）患者中的发生率为3%~5%，在RAS/BRAF野生型mCRC患者中却高达10%，但目前仍没有FDA或EMA批准的针对HER2+mCRC的靶向HER2的治疗方法。前线化疗进展的mCRC患者从目前的标准治疗中获益有限。妥卡替尼（tucatinib）是一种高选择性、靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂。MOUNTAINEER试验（NCT03043313）的启动旨在评估妥卡替尼和曲妥珠单抗联合治疗HER2+mCRC患者的有效性和安全性。本文是MOUNTAINEER的初步分析结果。

　　患者和方法

　　MOUNTAINEER是一项在美国和欧洲进行的多中心、开放标签、随机的2期试验。符合条件的患者为HER2+（一项或多项当地的检测：免疫组化3+，免疫组化2+且原位杂交扩增，或肿瘤组织二代测序提示扩增）和RAS野生型mCRC，既往应用氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和抗VEGF单抗出现疾病进展或无法耐受。要求有可测量病灶和ECOG 0-2。不允许既往接受过抗HER2治疗。试验最初由一个队列（队列A）组成，接受妥卡替尼（300 mg PO，BID）和曲妥珠单抗（8 mg/kg IV，后每3周6 mg/kg IV）治疗。试验后续扩大到患者按4：3随机接受妥卡替尼+曲妥珠单抗（队列B）或妥卡替尼单药治疗（队列C）。主要终点是根据RECIST 1.1在A+B队列中通过盲态独立中央审查（BICR）确认的客观有效率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性和耐受性。

　　结果

　　MOUNTAINEER在2017年8月8日至2021年9月22日期间共入组117例患者。数据截止日期为2022年3月28日。中位年龄为56.0岁（范围为24，77岁），各队列间的基线特征平衡。在A+B队列中，86例患者接受了至少1剂研究药物治疗，在C队列中，30例患者接受了妥卡替尼单药治疗（共计116例）。

　　总的中位随访时间为16.3个月（IQR，10.8，28.2）。在A+B队列中，BICR确认的ORR为38.1%（95% CI，27.7，49.3）。中位DOR为12.4个月（95% CI，8.5，20.5）。中位PFS为8.2个月（95% CI，4.2，10.3），中位OS为24.1个月（95% CI，20.3，36.7）。

　　A+B队列最常见的不良事件（AEs）是腹泻（64.0%）、乏力（44.2%）、恶心（34.9%）和输液相关反应（20.9%），最常见的≥3级AE是高血压（7.0%）。A+B队列中5.8%的患者因不良事件导致妥卡替尼停用，具体AE包括丙氨酸氨基转移酶升高（2.3%）、新冠肺炎（1.2%）、胆管炎（1.2%）和乏力（1.2%）。无AE导致的死亡。

　　结论

　　在化疗耐药的HER2+转移性结直肠癌患者中，妥卡替尼联合曲妥珠单抗具有良好的耐受性和具有临床意义的抗肿瘤活性，包括持久的肿瘤缓解和长达2年的中位总生存时间。妥卡替尼联合曲妥珠单抗有望成为HER2+mCRC患者新的标准治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼/妥卡替尼(TUCATINIB)联合治疗可降低乳腺癌死亡风险？

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