与标准化疗或化学免疫疗法相比，作为只需每日口服1次的BTK抑制剂——伊布替尼是能够为既往未治的慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者同时带来无进展生存获益和总体生存获益的靶向疗法。而作为一类BCL-2的口服抑制剂单药或联合利妥昔单抗/的疗法被批准用于治疗CLL/SLL，其中单药疗法可使16%的复发难治性CLL患者实现深度临床缓解及微小残留病（MRD）阴性。

　　为了进一步评估伊布替尼联合治疗CLL的临床效果和安全性，来自澳大利亚彼得麦卡伦癌症中心的研究学者开展了一项国际多中心临床II期研究，相关研究结果发表在近期Blood杂志上，现介绍如下。

　　研究人员纳入既往未治的CLLSLL患者，年龄范围在18-70岁，且ECOG评分为0-2分，肝、肾等器官或系统功能无明显异常，同时排除对黄嘌呤氧化酶抑制剂和/或拉布立酶过敏的患者。固定期给药方案为前3个疗程为伊布替尼单药，每日1次口服420mg，随后的12个疗程为伊布替尼联合，剂量为400mg，每日1次口服，每28天为1个疗程。对于疾病进展的患者将继续接受伊布替尼单药治疗，直至疾病进展或毒副反应不耐受。

　　研究首要评估终点为完全缓解率（CR），其他指标还包括无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）、总体缓解率（ORR）以及不良反应事件（AE）等。研究人员共纳入159例患者，中位年龄60岁，153例完成了前3个疗程的伊布替尼单药治疗，147例（92%）完成了随后12个疗程的伊布替尼联合治疗。在治疗效果评估上，整体CR率为55%，其中不伴del(17p)患者的CR率为56%、伴del(17p)和/或TP53突变阳性患者的CR率为56%。另外，整体ORR为96%，不伴del(17p)、以及伴del(17)p和/或TP53突变阳性患者的ORR同样均为96%。在亚组分析上，不伴实体瘤、IGHV突变阴性患者的CR率更高，分别为66%与31%、62%与47%。而在实现PR或淋巴结PR的患者中，52例（80%）患者的淋巴结直径＞1.5cm。在79例随访12个疗程后仍实现CR的患者中，仅1例死亡，原因为治疗后1.5个月发生的心脏骤停。

　　在MRD统计上，77%的患者呈外周血MRD阴性，60%患者呈骨髓MRD阴性。在不伴del(17p)患者中，76%为外周血MRD阴性，62%为骨髓MRD阴性。而对于伴del(17p)和或TP53突变的患者，81%为外周血MRD阴性，41%为骨髓MRD阴性。在中位随访27.9个月期间，预估24个月PFS率为95%，其中不伴del(17p)患者为96%，伴del(17p)和或TP53突变患者为84%，IGHV未突变患者为93%，IGHV突变患者为97%。预估24个月OS率为98%，其中不伴del(17p)患者为98%，伴del(17p)和或TP53突变患者为96%。

　　在伊布替尼联合治疗后出现疾病进展（PD）的13例患者中，第二代基因测序结果未发现BTK、PLCg2或BCL-2等基因突变与伊布替尼或治疗耐受之间存在相关性。其中9例患者继续接受伊布替尼单药治疗，最终7例实现PR。在基线评估时，21%（34例）患者呈高肿瘤负荷。经伊布替尼3个疗程治疗后，仅存1%（1例）为高肿瘤负荷，其余患者从高肿瘤负荷转为中、低肿瘤负荷。此外，因监测或预防肿瘤溶解综合征（TLS）所引起的住院率也从基线时的40%（63例），下降到18%（28例）。

　　在治疗安全性评估上，常见AE包括腹泻（62%）、恶心（43%）、中性粒细胞减少（42%）、以及关节疼痛（33%）。严重程度多为1-2级，而常见3-4级AE包括中性粒细胞减少（33%）、高血压（6%）等。在临床关注的AE统计上，心房颤动共7例（4%），其中3级以上2例（1%），4例在研究截止时仍为1-2级。重大出血性事件共3例（2%），其中脑出血、出血性脑梗塞、视网膜出血各1例。感染共106例（67%），其中3级以上感染13例（8%）。此外，AE导致伊布替尼减量有9例（6%）、导致减量有18例（11%），同时减量有6例（4%）。而AE导致伊布替尼停药仅5例（3%）、导致停药仅1例（1%），同时停药仅2例（1%）。

　　综上研究人员认为，口服、不伴化疗的固定给药期伊布替尼联合一线疗法可在大部分年轻CLL或SLL患者中实现深度、可持续的临床缓解，而且给药方式便捷、安全性较好。对于既往未治且伴高危疾病风险的CLL患者，固定12个疗程的伊布替尼联合疗法可带来显著的生存获益，多数患者的无进展生存期至少1年。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：淋巴癌患者使用伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)有显著获益？

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