大多数全身性重症肌无力患者（gMG）具有可激活补体级联反应的乙酰胆碱受体(AChR)自身抗体。10%至15%的gMG患者对免疫抑制剂治疗(IST)反应差，称为难治性gMG。利妥昔单抗是通过基因重组技术研制的针对B细胞表面CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，可以有效治疗难治性重症肌无力。但是目前尚无3期随机对照试验检验利妥昔单抗在难治性gMG中的疗效。来自几项小型研究的数据表明，利妥昔单抗对初始IST反应不佳的难治性肌肉特异性激酶抗体阳性(MuSK+)gMG有效，然而，在AChR+gMG患者中，利妥昔单抗疗效的证据不足。指南推荐当患者存在有难治性AChR+gMG，对其他IST效果不佳或不能耐受时，可使用利妥昔单抗治疗。然而仍然存在许多既往应用过利妥昔单抗后症状未能得到改善的gMG患者。补体抑制是对IST无反应或不耐受的GM患者的替代治疗策略。依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可特异性抑制终末补体蛋白C5。REGAIN研究及其开放标签扩展(OLE)是一项6个月、3期、随机、安慰剂对照临床研究，评估了依库珠单抗在难治性AChR+gMG中的疗效和安全性。依库珠单抗治疗后患者在重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分和关键次要终点方面显示出快速和持续的改善。本研究结果显示不论患者是否接受过利妥昔单抗治疗，依库珠单抗是治疗难治性AChR+gMG患者的安全且有效的治疗方法。

　　REGAIN(NCT01997229)是一项为期6个月（26周）、随机、双盲、安慰剂对照的依库珠单抗在难治性AChR+gMG患者中的研究。完成REGAIN的参与者可以在REGAIN完成后2周内参加OLE研究(NCT02301624)，并接受最长长达4年的开放标签依库珠单抗治疗。入选患者年满18岁、确诊为gMG并检测出AChR自身抗体的血清阳性，并且之前使用利妥昔单抗超过6个月。如果患者接受了至少2次IST，或至少接受1次静脉免疫球蛋白(IVIg)或血浆置换(PLEX)症状未得到控制，则被定义为难治性疾病。

　　在REGAIN期间，参与者被随机分配为两组，一组接受依库珠单抗26周，在4周诱导期后每2周接受1200mg维持剂量，另一组在相同的时间接受安慰剂。在OLE期间，所有参与者每2周（4周诱导期后）接受开放标签依库珠单抗1200mg，持续4年（研究流程图见图1）。研究期间评估MG-ADL、定量MG（QMG）、MG综合（MGC）和15项MG生活质量问卷（MG-QOL15）总分；美国重症肌无力基金会(MGFA)干预后状态；在整个REGAIN过程中评估“最小症状表现”：MG-ADL总分为0-1（范围0-24）或MG-QOL15总分为0-3（范围0-60）。

　　在REGAIN研究中接受治疗的125名参与者中，14人之前曾接受过利妥昔单抗治疗（随机分配后7人接受了依库珠单抗治疗，7人接受了安慰剂治疗）。除了其中一名患者（来自安慰剂组）之外，所有患者都继续进入OLE。在REGAIN基线时，先前接受过利妥昔单抗治疗的参与者（n=14）在MG诊断时平均更年轻，从MG诊断开始的平均疾病持续时间更长，与未使用利妥昔单抗组（n=111）的参与者相比，更高比例患者接受过IVIg或胸腺切除术。此外，既往接受利妥昔单抗治疗组的患者多有接受过四种或更多IST治疗史，而未使用利妥昔单抗组的患者更多接受两种IST治疗。

　　MG-ADL评分从依库珠单抗基线到第130周的平均值在既往利妥昔单抗组中为4.4(1.0)，在之前未使用利妥昔单抗组中为4.6(0.3)组（OR=0.2；95%CI,1.88-2.22）。QMG、MGC和MG-QOL15总分的组间平均值差异分别为0.5（95%CI，2.42-3.37）、1.1（95%CI，2.99-5.14）和2.9（95%CI,9.81-4.00)。在依库珠单抗治疗期间的每次访视时评估的组间的交互作用对于四个疗效终点在每个时间点均无统计学意义。

　　在依库珠单抗治疗的第130周，达到MGFA干预后状态“改善”的参与者比例在先前接受治疗利妥昔单抗组中为75.0%，在未接受利妥昔单抗组中为89.6%。在第130周达到“最小症状表现”的参与者比例分别为22.2%和31.3%（基于MG-ADL评分）和22.2%和22.1%（基于MG-QOL15评分）。

　　在先前接受利妥昔单抗治疗组中，研究前的恶化率为42.86/100患者年（PY）（14.0PY期间5名患者发生6次事件），在依库珠单抗治疗期间降低了80.0%至8.57/100PY（35.0PY期间2名患者发生3次事件）。在既往未接受过利妥昔单抗治疗的参与者中，研究前恶化率为117.33/100PY（110.8PY期间56名患者发生130次事件），在依库珠单抗治疗期间降低了77.1%至26.89/100PY（271.5PY期间34名患者发生73次事件）。研究前既往利妥昔单抗组的急性加重相对风险低于未使用利妥昔单抗组(0.37；95%CI，0.160-0.83；P=0.0159)，但在依库珠单抗治疗期间并非如此(0.32；95%CI，0.10-1.01；P=0.0522）。

　　依库珠单抗的安全性在既往利妥昔单抗组和未使用利妥昔单抗组中相似。依库珠单抗组在治疗的第一年内报告了3次感染（2次上呼吸道感染和1次口腔疱疹）；安慰剂组未报告感染，任一治疗组均未报告严重感染。该研究表明，所有评估措施显示既往利妥昔单抗治疗组和未使用利妥昔单抗治疗组在依库珠单抗治疗期间均有所改善。这些数据表明，与没有使用利妥昔单抗的患者相比，先前使用过利妥昔单抗然后停用利妥昔单抗的难治性gMG患者对依库珠单抗的反应并不差。

　　依库珠单抗的长期安全性在之前使用过利妥昔单抗的患者、之前未使用过利妥昔单抗的患者和整个研究人群中大致相似，并且与依库珠单抗在其他适应症中已知的安全性一致。该分析的主要局限性在于既往接受利妥昔单抗治疗的患者人数较少，研究对亚组分析无效。然而研究结果与整体人群的结果一致，可作为更广泛研究的基础。这些数据证明依库珠单抗可以有效治疗AChR+gMG患者，无论其疾病特征和治疗史如何，包括之前接受过利妥昔单抗治疗的难治性疾病患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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