编码磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)的p110α亚基的PIK3CA基因突变存在于28%-46%的HR+/HER2-晚期期乳腺癌(ABC)中，其与化疗耐药和不良预后相关（SAFIR-02研究中总生存期(OS)缩短，突变人群为19.6个月，而无PIK3CA突变的患者为23.5个月）。阿培利司是一种口服选择性PI3K抑制剂， SOLAR-1试验中，在既往基于芳香化酶抑制剂(AI)的治疗后，阿培利司联合氟维司群表现出统计学显着的疗效。

　　SOLAR-1是一项全球、3期、前瞻性研究，在HR+、HER2-患者中评估PI3Kα抑制剂，并证实了临床相关的无进展生存期(PFS)获益，PIK3CA突变ABC：阿培利司+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.0个月和5.7个月[风险比(HR)= 0.65；95%置信区间(CI)，0.50-0.85；P=0.00065]，相应的总缓解率分别为26.6%(95%CI，20.1-34.0)和12.8%(95%CI，8.2-18.7)。安全性特征与既往报告一致，未观察到特定PIK3CA突变的预测价值。Ann Oncol最近刊登了报告了SOLAR-1的PIK3CA突变队列预先规定的OS最终推断分析的结果。

　　研究入组：雌激素受体阳性(ER+)和/或孕激素受体阳性(PgR+)、HER2?ABC且在既往AI期间或之后进展的绝经后女性或男性。排除晚期阶段接受过化疗的患者。根据研究筛选时肿瘤组织中是否检测到PIK3CA突变的存在，将患者分为两个队列。患者按是否存在肺或肝转移以及既往是否接受CDK4/6i治疗分层。PIK3CA突变和非突变队列中的患者均以1:1的比例随机接受300 mg 阿培利司口服(p.o.)每日一次(od)或安慰剂联合500mg氟维司群肌内(i.m.)给药，从第一周期的day1和day15，之后每个28天周期的第1天（±3天）开始。不允许交叉。如果发生重度至不可耐受的不良反应，允许调整剂量；最多允许两次减量，之后患者停止阿培利司或安慰剂治疗

　　SOLAR-1的主要终点是研究者根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)v1.1评估的PIK3CA突变癌症患者队列的PFS。次要终点PIK3CA突变癌症患者队列的OS。分析的探索性终点包括无进展生存期2(PFS2)和至化疗时间(TTC)。根据方案，PFS2定义为从随机化至研究治疗中止后开始的首次新的全身性抗肿瘤治疗中首次记录到疾病进展(PD)或全因死亡（删失至末次联系日期）的时间。TTC定义为从随机化至首次化疗给药的时间。在血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)中存在PIK3CA突变的患者中进行了探索性OS分析，无论其在研究筛选时被分配至PIK3CA突变或非突变队列。

　　入组SOLAR-1的572例患者中，341例被证实在组织中检测到PIK3CA突变，入组PIK3CA突变队列（阿培利司+氟维司群组169例患者，安慰剂+氟维司群组172例患者）；231例患者入组非突变队列（两个治疗组分别为115例和116例患者）。在PIK3CA突变队列中，从随机化至数据截止日期（2020年4月23日）的中位随访时间为42.4个月（范围：33.1-55.7个月）。截至数据截止日期，阿培利司+氟维司群组21例(12.4%)患者与安慰剂+氟维司群组7例(4.1%)患者仍在接受研究治疗。两组中最常见的停药原因为疾病进展：阿培利司+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组分别有65.7%和80.2%的患者；3.0%(n=5)和1.7%(n=3)的患者因不良事件(AE)中止治疗期。在PIK3CA突变癌症患者队列中，药物中位暴露持续时间：阿培利司+氟维司群组：阿培利司5.5个月（范围0-51.4个月）、fulvestrant8.3个月（范围0.4-51.4个月）；安慰剂+氟维司群：安慰剂4.6个月（范围：0-52.5个月），氟维司群组为5.5个月（范围：0.5-52.5个月）。

　　OS分析基于181例死亡：阿培利司+氟维司群组87例事件，安慰剂+氟维司群组94例事件。OS的中位随访时间定义为从随机化至OS事件或删失的时间，为30.8个月（范围0.4-53.4个月）。阿培利司+氟维司群组的中位OS为39.3个月(95%CI，34.1-44.9)，安慰剂+氟维司群组的中位OS为31.4个月(95%CI，26.8-41.3)。未超过预先规定的O’Brien–Fleming疗效界值(P≤0.0161)。亚组分析包括肺/肝转移和既往CDK4/6is的研究分层因素。尽管多个亚组的患者人数较少，但肺和/或肝转移患者的OS HR为0.68(95%CI，0.46-1.00)。阿培利司+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组肺和/或肝转移患者的中位OS分别为37.2个月(95%CI，28.7-43.6)和22.8个月(95%CI，19.0-26.8)。

　　总体而言，阿培利司+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组中分别有148例和164例患者在中止研究治疗后开始其他治疗。在这些患者中，分别有116例(78.4%)和134例(81.7%)患者开始了抗肿瘤药物的新后续治疗。在接受后续治疗的患者中，基于化疗的治疗（包括接受化疗加内分泌治疗的患者）在两组中最常见：分别为50.0%和56.0%，作为接受的第一种治疗。阿培利司+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组分别有49.1%和41.8%的患者开始基于内分泌治疗的方案-包括接受内分泌治疗加靶向治疗加其他治疗的患者。阿培利司+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组分别有38例(32.8%)和37例(27.6%)患者的后续治疗包括靶向治疗单药或联合内分泌治疗。这些方案包括CDK4/6i，两个治疗组中的患者比例相似：分别为17例(11.5%)和22例(13.4%)患者。

　　至数据截止日期，阿培利司+氟维司群组118例患者和安慰剂+氟维司群组126例患者在停止研究治疗后的下一次后续治疗中发生进展或因任何原因死亡（定义为PFS2）。在探索性分析中，阿培利司+氟维司群与安慰剂+氟维司群的PIK3CA突变癌症患者队列的中位PFS2分别为22.8个月(95%CI，18.5-26.3)和18.2个月(95%CI，12.8-22.2)（HR=0.80；95%CI，0.62-1.0）。在事后探索性分析中，阿培利司+氟维司群组的95例患者(56.2%)和安慰剂+氟维司群组的109例患者(63.4%)在停止研究治疗后，在转移情况下继续接受首次化疗。阿培利司+氟维司群组的中位TTC为23.3个月(95%CI，15.2-28.4)，相比之下，安慰剂+氟维司群组为14.8个月(95%CI，10.5-22.6)（HR=0.72；95%CI，0.54-0.95）。

　　安全性随着随访时间的延长，PIK3CA突变队列治疗结束时因AE而停药以及PIK3CA突变和非突变队列中导致停药的AE与之前报告的SOLAR-112一致；未观察到任何AE的新安全性信号或累积毒性。高血糖症的发生率未随治疗时间延长而增加。如前所述，通过密切监测、给予伴随药物和必要时调整剂量，观察到的AE通常可继续得到控制。在阿培利司+氟维司群组54%的患者和安慰剂+氟维司群组9%的患者中观察到皮疹AE，事件大多为低级别（1级或2级）。COVID-19疫情中，无确诊或疑似COVID-19感染病例，未报告COVID-19相关死亡病例。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿培利司(PIQRAY)针对PIK3CA突变、HER2阳性转移性乳腺癌疗效如何？

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