阿斯利康的小分子MEK1/2抑制剂司美替尼（(Selumetinib，AZD6244，商品名Koselugo)于2020年4月在美国批准上市，用于治疗2岁及以上有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（属于1型神经纤维瘤）儿童患者。
2020年4月11日，美国FDA批准司美替尼（Selumetinib，商品名：Koselugo）上市。司美替尼是选择性MEK抑制剂，可抑制Ras信号传导通路。后者的过度激活常见于NF1相关肿瘤中。
本研究选取2-18岁NF1患者，均存在难以通过手术切除并可测量的丛状神经纤维瘤。本研究涉及的患者均存在至少一种因肿瘤导致的并发症。司美替尼按1期临床研究的推荐剂量：25mg/m2 bid口服给药，每28天为一周期，连续进行。如患者存在进展性肿瘤（定义为肿瘤体积在入组前15个月增加≥20%），则在无进展的情况下持续用药。如患者不存在上述情况，则可以服药最多2年。
本研究共纳入50例患者，中位年龄10.2岁（3.5-17.4岁）。入组时共有21名患者存在进展性神经纤维瘤，最常见的肿瘤并发症为面容改变（44/50），运动障碍（33/50）和疼痛（26/50）。共有37例患者（74%）达到部分缓解，35例患者（70%）经影像学确认部分缓解，28例患者（56%）达到持久缓解。从治疗开始至起效的中位时间为8周期（4-20周期），从治疗开始至达到最佳疗效的中位时间为16周期（4-36周期）。达到最佳反应时中位肿瘤体积变化率为-27.9%（-55.1%-2.2%）。自治疗开始后3年的无进展生存率为84%。统计截止时，有23名患者维持PR，6名患者维持SD，另有21名患者停止治疗。其中病情进展5例，因不良反应停药5例，出现恶性外周神经鞘瘤（MPNST）2例。与未经治疗的93名对照组患者相比，对照组在相同时间段中有78%出现肿瘤进展，中位无进展生存期仅为1.3年，3年无进展生存期仅为15%，无患者肿瘤体积缩小20%以上。
对临床获益评价包括以下几个方面：
（1）疼痛：在可评价疼痛强度的患者中（医生指定的目标肿瘤造成的疼痛），治疗12月后疼痛强度评分（NRS-11）平均下降2.14分，儿童和家长报告的疼痛干扰评分分别下降0.62和0.81分。疼痛强度评分在治疗开始后2个月即下降，而疼痛干扰评分在治疗开始后4个月下降。在19名基线NRS-11评分大于0的患者中，14名患者评分下降2分以上，达到临床意义上的疼痛改善。在NRS-11评分下降的17名患者中，有16名止痛药剂量减量或未加量。
（2）生活质量：经过治疗，PedsQL生活质量评分有所增加，患儿评分的平均增幅为6.7分，家长评分的平均增幅为13分。有48%的患儿和55%的家长在治疗1年后评分增幅具有临床意义。治疗1年后，患儿和家长对机体功能领域评分也有增加。在对病情的总体印象方面（除疼痛外的整体病情），治疗后有72%的儿童和86%的家长评价病情有“轻微改善”、“明显改善”或“非常明显改善”。仅有2%的患儿和3%的家长报告病情出现“轻微恶化”。
（3）其他功能改善情况：共有33例患者在基线时存在运动功能障碍，18例可评价的患者中有12例肌肉力量获得改善，10例达到临床改善。肢体活动范围也有所增加。另外，由肿瘤压迫造成的呼吸功能损害在治疗后也有所改善。有44名患者在基线时存在肿瘤所致的面容改变，治疗后1年有11名患儿和24名父母评价患儿整体面容改善。
患者用药中位周期数为36周期，最常见的不良反应为1-2度胃肠道反应，无症状磷酸肌酸激酶升高，皮疹和甲状旁腺功能亢进。共14名患者因不良反应减量，其中5名患者停药（分别出现3度腹泻、3度体重增加、3度甲沟炎、4度皮肤溃疡和4度肌酐水平升高）。未出现症状性左心室射血分数改变、视网膜剥脱等威胁视力的并发症。
本研究证实司美替尼可有效控制NF1患者的丛状神经纤维瘤，且反应时间较为持久。另外，司美替尼可改善丛状神经纤维瘤造成的并发症，68%的患者至少一项并发症获得改善。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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