组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC Inhibitor）靶向细胞中的去乙酰化酶，通过调节多种信号通路，抑制血管生成因子在内的多种肿瘤恶性表型。目前正在进行临床试验的HDAC抑制剂中，小分子化合物羟肟酸抑制剂——伏立诺他，在复发性GBM的II期临床试验中已显示出其作为单药应用的临床前景。

　　研究人员通过脑肿瘤试验合作组织（BTTC）进行了一项多中心试验，使用了新型贝叶斯自适应随机II期试验设计，比较了贝伐单抗联合伏立诺他和单独贝伐单抗治疗复发性GBM的疗效，结果于2020年10月14日发表于Neuro-oncology杂志中，临床试验编号为NCT01266031。

　　该研究通过BTTC的16个机构进行，历时24个月。所有患者均曾接受过放疗和替莫唑胺化疗。

　　在所招募的90名患者中，有1名未接受治疗，有4名无法评估。在其余的85名患者中，有11名患者未接受标准治疗导致无法评估疗效，余74名患者的毒性和治疗反应均可评估。

　　在85例可评价毒性的患者中，最常见的不良反应是乏力、高血压、厌食、头痛、高血糖、恶心、贫血、认知障碍和癫痫，其中大部分≤2级。

　　与治疗相关的毒性≥3级的患者数量在两组之间没有显著差异（贝伐单抗27例，贝伐单抗加伏立诺他31例）。

　　有3名患者出现治疗相关的严重不良反应（4或5级）：贝伐单抗组1例（4级，射血分数降低），贝伐单抗联合伏立诺他组2例（4级，结肠穿孔和5级，血栓栓塞）。

　　在参加临床试验的96名患者中，65名(68%)进行了MDASI-BT量表的采集，5名未接受治疗。其中，83%完成了基线评估。

　　两组患者均报告基线水平的症状相似，平均得分(标准差)分别为1.3(1.2)分和1.7(1.7)分。两组患者均报告基线出现中度干扰（两组平均值=2.2）。两个治疗组之间症状的变化评分没有显着差异。

　　从基线到治疗结束，贝伐单抗组患者的平均变化评分为-0.8（S.D=0.9），贝伐单抗联合伏立诺他组患者为-0.4（S.D=1.3）（p<0.43）。

　　在治疗过程中，两组的干扰评分均变差（变化≥1分），但从基线到治疗结束时，两个治疗组之间的变化评分无显着差异，贝伐珠单抗组为-1.3（1.7），贝伐单抗加伏立诺他组为-1.5（2.1）（p<0.84）。

　　对于接受了至少6个疗程的12名患者，其组间没有差异。

　　在分析PFS时，74名可评估的患者中有70名已经进展和/或死亡。中位PFS时间为3.71个月（95％CI：2.79，4.21）。治疗组之间的差异不显着（p=0.94）。

　　研究者总结了3、6和12个月的中位PFS和PFS率。贝伐单抗组的PFS 6个月发生率是28％，贝伐单抗联合伏立诺他组的PFS 6个月发生率是25％，两者无显着差异（p=0.94）。

　　在评估OS中，发现74名可评估患者中有60人死亡，中位OS时间为8.11个月（95％CI：6.18，9.63），中位随访时间为19.84个月（95％CI：13.50，27.30），治疗组之间无显着差异（p=0.64）。

　　总结了3个月，6个月和12个月的中位OS时间和OS率。在进展时间（TTP）分析中，74名可评估的患者有65位的疾病进展中位TTP为3.78个月（95％CI：2.86、5.29），治疗组之间无显着差异（p=0.71）。

　　随后作者使用单因素和多因素Cox模型对PFS和OS的有效性进行分析。

　　多因素分析纳入疗效（HR=1.64，p=0.07，60-80 vs 90-100），当前复发次数（HR=2.32，p=0.006）和用药周期数（HR=0.68，p<0.0001）3项数据后，作者发现与单独使用贝伐单抗治疗的患者（HR=0.63，p=0.08）相比，接受贝伐单抗和伏立诺他治疗的患者的肿瘤进展发生率降低了37％。

　　同样在只纳入疗效（HR=1.60，p=0.09）和用药周期数（HR=0.73，p<0.0001）进行的多因素Cox分析中，作者发现接受贝伐单抗联合伏立诺他治疗的患者与单独接受贝伐单抗治疗的患者（HR=0.93，p=0.79）相比，死亡几率降低了7％。

　　该临床试验研究了使用伏立诺他抑制HDAC介导的贝伐单抗抵抗机制对复发性GBM患者的预后的影响。这项多中心随机试验验证了以下假设：使用伏立诺他（一种脑渗透性HDAC抑制剂）抑制HDAC可以克服对贝伐单抗抗血管生成作用的急性耐药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伏立诺他(VORINOSTA)联合阿扎胞苷治疗复发/难治淋巴瘤效果如何？

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