劳拉替尼（Lorlatinib，曾用名劳拉替尼）是第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是一种高效、选择性、脑渗透性药物。2022年4月在国内上市，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。而在2021年3月，劳拉替尼获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，将适应症扩展到ALK阳性NSCLC的一线治疗。这意味着，劳拉替尼不仅可以用来保底，作为一代及二代抑制剂耐药后的后线治疗，还成功推进到一线，为ALK阳性初治患者带来了更多的治疗选择。

　　此次获批是基于劳拉替尼CROWN研究（NCT03052608）的重要结果，CROWN是一项专门对比一代药物克唑替尼和三代药物劳拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌临床效果的3期临床研究。在中期分析中，在劳拉替尼组中位随访18.3个月时，在先前未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中，与克唑替尼组相比，劳拉替尼能够使疾病进展或死亡的风险降低73%，在无进展生存期（PFS）方面也具有统计学意义的改善。但是，将三代药提前到一线治疗，一旦劳拉替尼出现进展，后续治疗的模式如何？是否影响患者的后续治疗？这是大家普遍担忧的问题。

　　在刚刚召开的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，提供了CROWN研究自中期分析后额外约18个月随访的更新数据，对一线劳拉替尼或克唑替尼进展的后续抗肿瘤治疗进行了分析。

　　研究纳入ⅢB/Ⅳ期ALK阳性NSCLC患者共296名，按1:1随机分组接受劳拉替尼（100mg，每日一次；n=149）或克唑替尼治疗（250mg，每日两次；n=147）。主要终点为盲法独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括PFS2（定义为，从随机化入组，到首次接受后续系统性治疗，因任何原因再次发生疾病进展/死亡的时间）。

　　PFS2可以反映从入组到疾病再次进展的时间，包含研究用药的治疗阶段以及进展后的治疗阶段，能够体现研究用药对后续治疗的影响，为临床治疗方案的选择提供了非常有价值的参考。而且，有研究显示，PFS2和OS的Pearson相关系数为0.86，Spearman相关系数为0.843，呈现显著的正相关性，说明PFS2可作为临床重要的观察指标，能够提示患者的远期生存获益。截至2021年9月20日，劳拉替尼组149例中91例（61.1%）仍继续劳拉替尼治疗，克唑替尼组147例患者中12例（8.2%）仍继续克唑替尼治疗。劳拉替尼组22.1%（33/149)的患者后续接受了≥1种系统性治疗，而克唑替尼组比例高达70.1%（103/147）。

　　两组中大多数患者接受ALK抑制剂为首次后续治疗，其中劳拉替尼组占63.6%，克唑替尼组占93.2%；同时，两组分别有36.3%和2.9%的患者接受化疗作为首次后续治疗。从后续的ALK抑制剂治疗上看，劳拉替尼进展后，常见选择为阿来替尼（57.1%），克唑替尼（19%），塞瑞替尼（14.3%）；克唑替尼组进展后，常见选择为阿来替尼（67.7%），布加替尼（20.8%），显示克唑替尼组进展后，绝大多数患者仍选择ALK抑制剂的序贯治疗。

　　首次后续治疗的中位治疗持续时间。研究显示，一线接受劳拉替尼和克唑替尼的患者，后续治疗的中位治疗持续时间分别为9.6个月（四分位数间距[IQR]，2.9-18.1个月）和13.3个月（IQR，4.8-21.2个月）。后续系统性治疗的缓解率定义为，在随后接受全身性治疗的患者中，最佳总体疗效为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者所占的百分比。研究显示，一线劳拉替尼治疗的患者接受后续全身性治疗，缓解率为24.2%（95%可信区间[CI]，11.1%-42.3%），先前以克唑替尼治疗的患者缓解率为15.5%（95%CI，9.1%-24.0%）。一线劳拉替尼或克唑替尼治疗的患者中，分别有30.3%和45.6%仍在进行后续的全身治疗，因此这些患者没有疗效数据。BICR对PFS的中位随访时间，劳拉替尼组为36.7个月，克唑替尼组为29.3个月。

　　正如最近报道的那样，劳拉替尼组未达到BICR评估的PFS（NR；95%CI，NR-NR），克唑替尼组为9.3个月（95%CI，7.6-11.1个月），劳拉替尼组与克唑替尼组的风险比（HR）为0.27（95%CI，0.184-0.388），这意味着与克唑替尼组相比，劳拉替尼使疾病进展或死亡的风险足足降低了73%！劳拉替尼组中位PFS2未达到（NR；95%CI，NR-NR），克唑替尼组为39.6个月（95%CI，27.4-NR），劳拉替尼组与克唑替尼组的HR为0.45（95%CI，0.30-0.67），这意味着与克唑替尼相比，劳拉替尼可降低55%后续治疗再进展或死亡的风险。在劳拉替尼组中，首次后续治疗2例患者CR，6例患者PR。其中，在因疾病进展而停药的患者中观察到1例CR和4例PR；在因其他原因停药的患者中观察到1例CR和2例PR。

　　结论

　　1、CROWN研究表明，ALK阳性非小细胞肺癌患者一线劳拉替尼和克唑替尼进展后，无论选择ALK抑制剂还是化疗作为后续治疗方案，都可为给患者带来更大的生存获益。

　　2、后续首次治疗最常见的选择是ALK抑制剂。

　　3、劳拉替尼组24.2%的患者和克唑替尼组15.5%的患者首次后续治疗出现缓解；劳拉替尼组30.3%的患者和克唑替尼组45.6%的患者仍在进行后续的全身性治疗。

　　4、PFS2数据显示，劳拉替尼组PFS2未达到，而克唑替尼组为39.6个月，风险比为0.45。表明，与克唑替尼相比，劳拉替尼可降低55%后续治疗再进展/死亡的风险，临床获益更为持久。能否最终转化为总生存期的延长值得期待。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)治疗晚期非小细胞肺癌生存期大大延长？

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