BRAF是儿童肿瘤中的常见突变基因。儿童低级别胶质瘤中20%左右携带BRAF V600突变。和没有BRAF突变的儿童低级别胶质瘤相比，携带突变的患者接受化疗后的预后更差，无进展生存期和总生存期都更短，而且有转化为高级别胶质瘤的风险。

　　早期临床研究已经证实BRAF抑制剂对于BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤有效，而且安全性可控。在成人BRAF突变的肿瘤，比如黑色素瘤和肺癌患者中，BRAF抑制剂+MEK抑制剂的组合疗法取得了比单药更好的治疗效果，同时能降低耐药的风险，但这种组合在儿童患者中的安全性和疗效还不清楚。

　　2022年11月14日，加拿大多伦多病童医院 Eric Bouffet 教授团队在 Journal of Clinical Oncology 上发表题为 Efficacy and Safety of 曲美替尼 Monotherapy or in Combination With Dabrafenib in Pediatric BRAF V600–Mutant Low-Grade Glioma 的文章，论文显示MEK抑制剂曲美替尼单独使用，或和BRAF抑制剂Dabrafenib联合使用，在BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤中，都展示了可控的安全性和临床疗效。这项研究是第一个探索儿童复发难治肿瘤中曲美替尼单药或和Dabrafenib联用安全性和效果的1/2期临床研究。结果为这类患儿接受靶向治疗的可行性提供了新的证据。它同时支持对低级别胶质瘤等儿童肿瘤患者进行基因检测和分子分型，从而寻找更好的治疗方案。

　　从2015年到2020年，139名复发难治的儿童肿瘤患者被纳入此项1/2期临床研究。一共有91名患者接受了MEK抑制剂曲美替尼单药治疗，其中包括BRAF V600突变的低级别胶质瘤，BRAF融合低级别胶质瘤，BRAF野生型胶质瘤，神经母细胞瘤，NF1突变丛状神经纤维瘤。剩下的48名患者接受了Dabrafenib和曲美替尼的组合疗法，这些患者都携带BRAF V600突变，包括低级别胶质瘤、高级别胶质瘤和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。

　　通过药物动力学研究，研究者首先确定了推荐的2期研究剂量为曲美替尼单药每日一次0.032 mg/kg（患者小于6岁），或每日一次0.025 mg/kg（患者大于6岁）。

　　研究发现，BRAF V600突变的低级别胶质瘤对靶向药物产生了显著响应，多数患者的肿瘤都有不同程度的缩小。曲美替尼单药治疗的客观响应率是15%（13个患者里2位部分响应），而Dabrafenib和曲美替尼联合疗法的客观响应率是25%（36个患者里9位部分响应），64%患者疾病稳定。研究者进一步分析了低级别胶质瘤患者的无进展生存期。单药治疗的中位无进展生存期是16.4个月，而联合疗法的中位无进展生存期达到36.9个月。

　　安全性方面，曲美替尼单药最常见副作用是甲沟炎（54%）、腹泻（46%）和皮肤干燥（46%）。而联合用药组最常见副作用是发热（50%）和皮肤干燥（42%）。副作用导致52%的患者停止单药治疗，但组合疗法中因为副作用停止治疗的比例只有22%。两组中都没有因为副作用导致的患者死亡。

　　综上所述，这项1/2期的临床研究为曲美替尼单药和联合用药在儿童中的使用剂量、安全性和疗效都提供了重要数据。通过年龄和体重来科学调节剂量，在BRAF V600突变的低级别胶质瘤患儿中实现了可控的安全性和显著的临床疗效。加上一系列其它相关研究结果（包括初治患者2期临床研究NCT02684058），MEK抑制剂和BRAF抑制剂正在逐渐成为BRAF V600突变的低级别胶质瘤患儿的新治疗标准。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼(TRAMETINIB)联合帕博西尼治疗胰腺癌疗效显著？

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