CheckMate 040试验第6队列的结果，纳武利尤单抗加卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，并且与晚期肝细胞癌患者为单个药物建立的安全性一致。在多队列、开放标签、I/II期CheckMate 040研究的第6队列中初治、索拉非尼不耐受或索拉非尼进展的患者被随机分配1：1至纳武利尤单抗加卡博替尼的双联组;或纳武利尤单抗加卡博替尼以及伊匹木单抗的三联组。主要目标是安全性和耐受性、客观缓解率以及根据RECISTv1.1通过研究者评估的反应持续时间。次要目标包括无进展生存期和总生存期。

　　双联组和三联组的ORR（95%CI）分别为17%（6至33）和29%（15至46）。双联组的中位（95%CI）缓解持续时间为8.3个月（6.9至不可估计），三联组未达到（0.0至不可估计）。双联组和三联组的中位PFS分别为5.1个月和4.3个月，中位OS分别为20.2个月和22.1个月。50%和74%的患者发生3-4级治疗相关不良事件，双联组和三联组分别有11%和23%的患者发生导致停药的治疗相关不良事件。两组均未发生与治疗相关的死亡。

　　纳武利尤单抗加伊匹木单抗是FDA批准的晚期肝细胞癌的二线治疗选择。这是基于CheckMate 040试验第4队列的结果，其中纳武利尤单抗1mg/kg加伊匹木单抗3mg/kg每3周一次，中位OS为22.8个月，ORR为32%，在该适应症的联合治疗中没有发现新的安全信号。已知纳武利尤单抗和伊匹木单抗通过互补机制促进抗肿瘤免疫应答，进一步将这些药物与多激酶抑制剂联合使用可以增加抗肿瘤活性并延长生存期。

　　根据CELESTIAL试验的结果，卡博替尼（VEGFR和TAM激酶抑制剂）被批准作为索拉非尼治疗后的晚期肝细胞癌的二线治疗选择。卡博替尼还具有免疫调节特性，可以减少肿瘤诱导的免疫抑制并增强肿瘤细胞对T细胞介导的细胞死亡的敏感性。纳武利尤单抗加卡博替尼也显示出对其他肿瘤类型的益处。与舒尼替尼相比，联合用药在既往未经治疗的晚期肾细胞癌患者中改善了OS、PFS和ORR。在一项针对晚期尿路上皮癌和其他泌尿生殖系统癌症患者的I期剂量递增试验中，双联疗法（卡博替尼加纳武利尤单抗）和三联疗法（卡博替尼加纳武利尤单抗加伊匹木单抗）均显示出临床活性和可控的安全性;卡博替尼40mg/天是该联合用药的推荐II期剂量。25总之，这些发现为卡博替尼与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗联合使用提供了基本原理。

　　CheckMate 040是一项多队列、开放标签、I/II期研究，单独使用纳武利尤单抗并与其他药物联合用于晚期肝癌患者。在第6队列中，患者来自亚洲，欧洲和美国五个国家的16个中心。入组合格标准包括年龄≥18岁，不适合手术或局部区域治疗的晚期肝细胞癌，Child-Pugh A5或A6，ECOG为0或1且初次治疗或经索拉非尼治疗后出现进展的患者。患者以1：1的比例随机分配到双联或三联治疗组。在双联组中，患者每2周接受纳武利尤单抗240mg一次，加卡博替尼40mg，每日一次;在三联组中，患者每2周静脉输注纳武利尤单抗3mg/kg一次，伊匹木单抗1mg/kg每6周一次，口服卡博替尼40mg，每日一次。

　　研究者评估的ORR在双联组的6名患者（17%，95%CI=6%-33%）和三联组的10名（29%，95%CI=15%-46%）中观察到，每组1名患者观察到完全缓解。在另外23例患者（64%）和19例患者（54%）中观察到疾病稳定;疾病控制率分别为81%和83%。中位缓解持续时间为8.3个月（95%CI=6.9个月至不可估计）和未达到（95%CI=0.0个月至不可估计）。

　　在双联组和三联组，盲法独立中心评价的中位无进展生存期为5.1个月（95%CI=2.8-10.9个月）和4.3个月（95%CI=3.6-11.9个月）;12个月和24个月的比率分别为29%和32%以及11%和29%。中位总生存期为20.2个月（95%CI=13.1–32.2个月）和22.1个月（95%CI=15.2个月至不可估计）;12个月和24个月的比率分别为70%和70%以及39%和45%。

　　3级或4级治疗相关不良事件发生在双联组50%和三联组74%的患者中。双联组最常见的是腹泻（11%）、高血压（11%）和丙氨酸氨基转移酶（AST;8%）升高，三联组AST增加（23%）、高血压（17%）和脂肪酶增加（17%）。治疗相关的严重不良事件发生在11%和34%的患者中。治疗相关不良事件导致11%和23%的患者停止治疗。没有与治疗有关的死亡报告。

　　研究者称，这是晚期肝癌患者双重ICI加酪氨酸激酶抑制剂（三联疗法）的首例报道。在CheckMate040的队列6中，双联（纳武利尤单抗和卡博替尼）和三联（纳武利尤单抗、伊匹木单抗和卡博替尼）组合在索拉非尼初治或索拉非尼预处理的晚期肝细胞癌患者中均表现出持久的反应，三联疗法观察到更频繁、更深入和更持久的反应。

　　ORR方面观察到的双联和三联组的ORR与先前IMBRAVE150中一线ICI组合（阿替利珠单抗加贝伐珠单抗）相当的数据（ORR，RECIST v1.1为30%）。此外该研究中的中位OS（20.2-22.1个月）与一线阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（19.2个月）报告的OS一致。不良事件方面尽管三联组的TRAES发生率高于双联组，但总体安全性与之前报道的一致，没有发现新的安全信号。与阿替利珠单抗加贝伐珠单抗相比，研究期间没有报告与治疗相关的出血事件。

　　总体来说，这项II期显示出了二联和三联疗法的临床活性和可控的安全性。但同时研究者也指出这项受限于II期实验设计和样本量，因此需要更大规模的研究来进一步表征这些联合疗法的益处/风险特征，尤其是三联疗法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡博替尼/卡布替尼(CABOZANTINIB)联合阿替利珠单抗治疗肾癌效果可观？

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