慢性移植物抗宿主病的标准一线治疗包括全身糖皮质激素；然而，在大约50%的患者中，该疾病演变为糖皮质激素难治性或糖皮质激素依赖性，大大增加了不良结局的风险。慢性移植物抗宿主病的二线治疗在各治疗中心之间存在很大差异。尽管指南提供了几种治疗方案，包括体外光化学疗法和霉酚酸酯，但还是建议将患者纳入临床试验。目前，BKT抑制剂伊布替尼是唯一在美国和加拿大被批准用于治疗慢性移植物抗宿主病的二线疗法；它是在1b-2期开放标签单组试验（42名患者）的基础上批准的，该试验显示了67%的最佳总体反应和症状缓解。然而，由于没有来自大规模、成功的随机研究的数据，因此没有定义标准的二线治疗。

　　临床前研究表明，Janus激酶1和2（JAK1–JAK2）信号传导在导致急性GVHD和慢性GVHD炎症和组织损伤的步骤中至关重要，并且JAK1–JAK2抑制剂鲁索替尼是慢性GVHD小鼠模型中的有效治疗方法，一项回顾性调查显示，在严重预处理的急慢性移植物抗宿主病患者中，鲁索替尼导致高应答率和6个月生存率。在这些发现之后，鲁索替尼在涉及71名患者的2期REACH1试验中显示有高应答率，基于这项结果美国批准鲁索替尼治疗12岁或以上糖皮质激素难治性急性移植物抗宿主病患者，涉及309例糖皮质激素难治性急性移植物抗宿主病患者的3期临床研究（REACH2）表明，与对照治疗相比，鲁索替尼的疗效显著改善。在此，我们对REACH3进行了初步分析，在糖皮质激素难治性或依赖性慢性移植物抗宿主病患者中，一项3期随机试验比较了研究者从10种常用治疗方案中选择的治疗方案。

　　REACH3是一项3期随机、开放标签、多中心试验。患者按1:1的比例随机分配，接受剂量为10mg的鲁索替尼，每日两次治疗或研究者从10种被认为是最佳可用治疗（对照）的常用方案中选择的治疗。比较12岁及以上中、重度糖皮质激素难治性或依赖性慢性移植物抗宿主病患者中，鲁索替尼与最佳可用治疗的有效性和安全性。主要终点是第24周的总体反应（完全或部分反应）；关键的次要终点是FFS和24周改良Lee症状量表评分的改善。

　　共329例患者接受随机分组；165名患者接受鲁索替尼治疗，164名患者接受对照治疗。在第24周，鲁索替尼组的总体疗效高于对照组（49.7%比25.6%；优势比2.99；P<0.001）。与对照组相比，Ruxolitinib的中位无失败生存期更长（>18.6个月vs.5.7个月；危险比0.37；P<0.001）和更高的症状反应（24.2%比11.0%；优势比2.62；P=0.001）。最常见的（发生在≥10%的患者）到第24周3级或更高级别的不良事件为血小板减少（鲁索替尼组为15.2%，对照组为10.1%）和贫血（分别为12.7%和7.6%）。两组巨细胞病毒感染和再激活的发生率相似。

　　在2017年7月11日至2019年11月18日期间，共有329名患者被随机分配到28个国家的149个中心接受鲁索替尼治疗（165名患者）或对照治疗（164名患者）。各治疗组之间的患者特征平衡。中位年龄49岁（12～76岁）；12～17岁12例；男性占61.1%。总的来说，42.9%的患者患有中度慢性移植物抗宿主病，56.5%的患者患有重度慢性移植物抗宿主病；据研究者报道，71.4%的患者患有糖皮质激素难治性慢性移植物抗宿主病，28.6%的患者患有糖皮质激素依赖性疾病。对照组主要采用体外光化学治疗（34.8%）、霉酚酸酯（22.2%）和伊布替尼（17.1%）。大约一半的患者在试验期间接受了钙调神经磷酸酶抑制剂。

　　数据截止2020年5月8日，中位随访57.3周，125例（38.0%）继续接受随机治疗；82名患者（49.7%）停止了鲁索替尼治疗，122名患者（74.4%）停止了对照治疗。停药原因包括缺乏疗效（鲁索替尼组为14.5%，对照组为42.7%）、不良事件（17.0%，对照组为4.9%）和基础疾病复发（5.5%，对照组为4.3%）；对照组61例（37.2%）改用鲁索替尼。Ruxolitinib组接受治疗的中位数为41.3周（范围0.7-127.3），对照组为24.1周（范围0.6-108.4）。

　　在第24周（主要终点）时，鲁索替尼组的总有效率（82例，49.7%）高于对照组（42例，25.6%）（odd ratio，2.99[95%CI，1.86~4.80]；风险比，1.93[95%CI，1.44-2.60]；P<0.001）。鲁索替尼组11例（6.7%）和对照组5例（3.0%）完全缓解。在中期分析中，总体疗效的有效边界被跨越，鲁索替尼组的疗效值高于对照组（50.5%[8例完全缓解，41例部分缓解]vs.26.3%[3例完全缓解，23例部分缓解]；P<0.001）。无论涉及的器官如何，与对照治疗相比，鲁索替尼的总体疗效更高。尽管患者没有根据器官受累程度进行分层，但odd ratio在所有器官亚组中都支持鲁索替尼。

　　接受鲁索替尼治疗的患者比接受对照治疗的患者有更长的无失败生存期（中位无失败生存期，>18.6个月vs.5.7个月；riskratio 0.37；95%CI，0.27～0.51；P<0.001）。未达到鲁索替尼的中位无失败生存率，但95%置信区间的下限估计为18.6个月，中期分析时跨越了疗效边界。使用Kaplan-Meier方法估计的6个月无失败生存率，鲁索替尼组更高（74.9%；95%CI，67.5～80.9），高于对照组（44.5%；95%可信区间，36.5~52.1）。在24周时，鲁索替尼对改良Lee症状量表的反应也高于对照组（24.2%对11.0%；Odd ratio，2.62[95%CI，1.42-4.82]；Risk ratio，2.19[95%CI，1.31-3.65]；P=0.001）。两组的糖皮质激素剂量随着时间的推移而减少，鲁索替尼的减少幅度稍大。

　　到第24周，鲁索替尼组76.4%的患者和对照组60.4%的患者的总体疗效最佳（odd ratio 2.17[95%CI，1.34-3.52]；risk ratio，1.24[95%CI，1.07-1.43]；P=0.001）。在任何时间出现反应的患者中，鲁索替尼组在12个月时维持反应的估计概率为68.5%（95%CI，58.9-76.3），而对照组为40.3%（95%CI，30.3-50.2）。从对照治疗过渡到鲁索替尼治疗的患者（61名患者）也有反应，在数据截止时的最佳总体反应为78.7%（4名完全反应，44名部分反应），这一发现与随机人群中鲁索替尼的最佳总体反应一致。总生存率数据在数据截止时并不成熟，两组的中位总生存率均未达到（risk ratio 1.09；95%置信区间，0.65至1.82）。12个月时，鲁索替尼组的估计生存率为81.4%（95%CI，74.1-86.8），对照组为83.8%（95%CI，76.5-89.0）。

　　安全性分析包括323名患者（鲁索替尼组165名，对照组158名），他们在第24周之前接受了至少1剂试验治疗。截至第179天，鲁索替尼组和对照组的平均治疗时间分别为25.6周（范围0.7-25.6）和24.0周（范围0.6-25.6）。在接受鲁索替尼治疗的患者（161名）中，97.6%的患者（161名）在第24周出现任何级别的不良事件，而接受对照治疗的患者（145名）中，这一比例为91.8%。两组中3级或以上不良事件的发生率相似（接受鲁索替尼治疗的患者为57.0%，接受对照治疗的患者为57.6%）。最常见的3级或更高级别的不良事件是血小板减少（15.2%接受鲁索替尼治疗的患者和10.1%接受对照治疗的患者）、贫血（12.7%和7.6%）、中性粒细胞减少（8.5%和3.8%）和肺炎（8.5%和9.5%）。截至第24周，接受鲁索替尼治疗的55名患者（33.3%）和接受对照治疗的58名患者（36.7%）发生严重不良事件。

　　不良事件导致27例（16.4%）接受鲁索替尼治疗的患者和11例（7.0%）接受对照治疗的患者停止治疗。临床记录的肺炎是导致鲁索替尼组2%或2%以上患者停药的唯一不良事件（4.8%，对照组为1.3%）。62例（37.6%）接受鲁索替尼治疗的患者和26例（16.5%）接受对照治疗的患者发生了导致剂量调整或中断的不良事件。

　　与接受对照治疗的56.3%相比，接受鲁索替尼治疗的患者中有63.6%发生任何类型的感染（根据Cordonnier等人31描述的分级系统，3级感染分别为19.4%和18.4%）。病毒感染最常见（鲁索替尼组和对照组分别为33.9%和29.1%），其次是细菌感染（27.9%和25.9%）和真菌感染（11.5%和5.7%）；不明类型的感染发生在接受鲁索替尼治疗的患者中占21.2%，接受对照治疗的患者中占20.3%。两组的巨细胞病毒感染和再激活率相似（5.5%和8.2%）。

　　截至数据截止，31例（18.8%）接受鲁索替尼治疗的患者和27例（16.5%）接受对照治疗的患者死亡。死亡主要是由于慢性移植物抗宿主病疾病或治疗（或两者兼有）引起的并发症（22例接受鲁索替尼治疗的患者[13.3%]对13例接受对照治疗的患者[7.9%]，包括2例交叉使用鲁索替尼后死亡）或感染（2例患者[1.2%]对6例患者[3.7%]）。两组癌症复发和进展的发生率均较低（9例[5.8%]和8例[5.0%]）。接受鲁索替尼治疗的患者6个月时的估计累积复发率为2.59%（95%CI，0.85-6.08），接受对照治疗的患者为2.65%（95%CI，0.87-6.21）。

　　在糖皮质激素难治性或依赖性慢性移植物抗宿主病患者中，鲁索替尼导致显著更好的总体反应、无失败生存期和症状反应。鲁索替尼的血小板减少和贫血的发生率较高。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：芦可替尼/鲁索替尼(RUXOLITINIB)在骨髓纤维化中的具体应用

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