研究显示拉罗替尼（Larotrectinib）在各组织学亚型的TRK融合阳性唾液腺肿瘤患者中显示出强大而持久的活性，ORR（客观缓解率）为92%，36个月OS（总生存期）率为91%。该药物的安全性和耐受性良好。拉罗替尼为携带NTRK基因融合的唾液腺肿瘤患者提供了一种新的精准肿瘤学治疗方法。这项研究的结果支持在晚期唾液腺癌患者中检测NTRK基因融合，以确定哪些患者可能受益于TRK抑制剂，如拉罗替尼。
根据2017年WHO分类，唾液腺肿瘤有30多种不同的良性和恶性组织学亚型，恶性亚型包括粘液表皮样癌、腺癌、腺泡细胞癌、腺样囊性癌和分泌性癌（以前称为乳腺类似的分泌性癌）。局部唾液腺肿瘤的主要治疗方法是手术切除和放射治疗，而转移或复发的肿瘤通常采用化疗。目前尚无标准治疗方案，现有的治疗方法效果不佳，化疗反应率低。
NTRK基因融合在所有实体瘤中的占比高达1%。虽然在常见肿瘤类型中很少见（<1%），但在某些罕见肿瘤类型中的发生率很高（≥90%），包括分泌性癌，如唾液腺分泌性癌。此外，NTRK基因融合与其他已知致癌驱动基因变异的共同发生并不常见。ETV6-NTRK3基因融合是一种独特的分子变异，通常用于诊断分泌性癌，可在≥80%的唾液腺分泌性癌中发现。相比之下，该融合在其他唾液腺肿瘤亚型中罕见（1%-11%）。
拉罗替尼（Larotrectinib）是一种高选择性和中枢神经系统（CNS）活性的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已在包括美国在内的40多个国家获批，用于治疗NTRK基因融合转移性或局部晚期实体肿瘤的成人和儿童患者。拉罗替尼已在三项单臂研究中进行了评估：一项I期研究，研究对象为无论NTRK基因融合状态如何的晚期实体瘤成人，包括初始剂量递增阶段，随后是NTRK基因融合实体瘤患者的扩展阶段（NCT02122913）；一项I/II期儿童研究，针对局部晚期或转移性实体瘤或CNS肿瘤患者，无论NTRK基因融合状态如何（NCT02637687）；以及一项针对成人/青少年TRK融合肿瘤的II期篮子研究（NAVIGATE，NCT02576431）。在对这些研究的汇总分析中，拉罗替尼在实体肿瘤中显示出显著疗效，与年龄、NTRK基因或融合伴侣无关。研究者评估的客观缓解率（ORR）为79%，中位缓解持续时间（DoR）为35.2个月。相关不良事件（AE）主要为1-2级。
在这些实体瘤研究中，唾液腺癌是第三常见的肿瘤类型（13%）（软组织肉瘤和甲状腺癌分别为43%和16%）。本研究对拉罗替尼在这些TRK融合阳性唾液腺癌研究的患者亚组中的疗效和安全性进行了分析，以在临床实践中优化拉罗替尼在该患者群体中的使用。
患者入组条件包括参与拉罗替尼临床研究并患有NTRK基因融合唾液腺癌（NCT02122913、NCT02576431），NCT02637687中没有唾液腺肿瘤患者。符合条件的患者有局部进展或转移性实体肿瘤，以前接受过标准治疗（如果可行），ECOG体能状态为为0-3，并有足够的主要器官功能。在所有的研究中，拉罗替尼以100mg每日两次的剂量给药，除了一名患者在成人Ⅰ期试验的剂量递增阶段以150mg每日两次给药。拉罗替尼以28天为一个周期持续服用，直到疾病进展、出现不可接受的AEs水平或患者退出研究。如果患者持续受益，研究者酌情允许疾病进展以外的治疗。研究者根据实体瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1版评估，主要终点为ORR。次要终点包括DoR、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。
截至2020年7月20日，在II期NAVIGATE研究（NCT02576431，n=21）或成人期I期研究（NCT02122913，n=3）中，24例TRK融合阳性的唾液腺癌患者接受了拉罗替尼治疗。大多数患者为男性（75%）和白人（67%）。中位年龄为59岁（范围28-78岁）。总体而言，29%的患者年龄≥65岁。一半患者的ECOG表现状态为0，一半患者的ECOG表现状态为1。
共有23例（96%）患者接受过手术治疗，20例（83%）患者接受过放疗，12例（50%）患者接受过全身治疗，4名患者（17%）接受过2线或更多线的治疗。对既往系统治疗的最佳反应是：2例患者完全缓解，1例患者部分缓解，4例患者病情稳定，1例患者病情进展，16例患者病情未知或无法评估。自最初诊断以来的中位时间为7.4年（范围为0.2-21.6年），大多数患者（92%）在研究开始时患有转移性疾病。唾液腺肿瘤组织学亚型包括分泌性癌13例（54%）、腺癌6例（25%）、黏液表皮样癌3例（13%）、腺样囊性癌和腺样肉瘤样癌各1例（4%）。24例患者均存在ETV6-NTRK3基因融合，其中22例患者通过下一代测序（NGS，n=20）和荧光原位杂交（FISH，n=2）平台检测，还有2例患者的检测方法未知。
在数据截止时，中位PFS随访时间为30.9个月，8例患者（33%）进展，其中5例在疾病进展后继续进行研究性治疗（进展后的治疗时间范围为2.8-20.5+个月）。共有14名患者（58%）仍在接受治疗，6名患者因疾病进展而停止治疗，4名患者因其他原因停止治疗。总的治疗时间从1.0到60.4个月不等。
疗效：拉罗替尼的ORR为92%（95%CI，73-99）。最佳反应为完全反应3例(13%)，部分反应19例(79%，1例有待确认)，疾病进展2例(8%)。分泌性唾液腺肿瘤患者(n=13)的ORR为85%，非分泌性唾液腺肿瘤患者(n=11)的ORR为100%。中位反应时间为1.8个月（范围为1.0-6.0个月）。中位随访29.2个月时，中位DoR未达到（95%CI，23.9-不可估计[NE]），12个月、24个月和36个月的DoR分别为90%、72%和60%。中位随访时间为30.9个月时，中位PFS未达到（95%CI，25.7-NE），12、24和36个月的PFS率分别为87%、78%和66%。中位随访时间为31.9个月时，中位OS未达到（95%CI，38.7-NE），12、24和36个月的OS率分别为96%、91%和91%。
安全性和耐受性：大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1-2级。6名患者(25%)有3-4级TRAE，其中丙氨酸氨基转移酶升高(13%)是10%以上患者中唯一发生的3-4级TRAE。没有患者有5级不良事件（AE）。7名患者(29%)因AE导致剂量减少。没有患者因AE停止治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：泛实体瘤靶向药物拉罗替尼(LAROTRECTINIB)的有效性如何？
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