老年及合并明显并发症的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者常常不耐受强化疗, 而低强度的治疗, 如去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）治疗后, 其完全缓解（complete remission, CR）/血细胞计数未完全恢复的CR（CR with incomplete blood count recovery, CRi）率不足30%, 同样, 老年AML患者接受小剂量阿糖胞苷（low-dose cytarabine, LDAC）治疗后, 其反应率为（11%~19% CR/CRi）, 中位生存时间< 6个月, 因此大部分患者缺乏有效治疗选择。

　　维奈妥拉是一种强效的小分子B细胞白血病/淋巴瘤2（B-cell leukemia / lymphoma-2, BCL2）抑制剂, 联合阿糖胞苷治疗可通过增强BH3活性和/或抑制MCL1促进肿瘤细胞凋亡。一项维奈妥拉联合LDAC治疗AML的Ⅱ 期临床研究显示出鼓舞人心的结果, 其CR/CRi为54%, 中位生存时间接近10个月。本研究报道了维奈妥拉联合LDAC治疗不耐受强化疗的初诊AML患者的Ⅲ 期临床研究结果。

　　本研究的目的是比较维奈妥拉联合小剂量阿糖胞苷与安慰剂联合小剂量阿糖胞苷治疗初诊年龄≥ 75岁或不适合强化疗的成人AML患者的安全性及有效性。

　　研究条件：由AbbVieInc发起的北美洲、南美洲、欧洲等76个中心参与的研究（NCT03069352）。

　　研究方法：随机、双盲、安慰剂对照、多中心、Ⅲ 期临床研究。

　　研究对象：初诊年龄≥ 75岁或不适合强化疗的成人AML患者。

　　干预措施：维奈妥拉组开始剂量为100 mg QD在4 d内逐步增加, 达到目标剂量600 mg（100、200、400、600 mg）, 从第4天到第28天, 每天给药量为600 mg, 在随后的28 d治疗周期, 维奈妥拉治疗剂量为600 mg。安慰剂组给药方式同维奈妥拉组。LDAC给药方式：两组均采用（20 mg/m2）皮下注射, QD, d1~d10, 每28天为一个周期。

　　评价指标：主要终点指标是评估维奈妥拉联合LDAC较安慰剂联合LDAC能否提高患者的总生存期（overall survival, OS）。次要终点指标包括观察患者的药效动力学及临床疗效。

　　共入组211例AML患者：143例患者在维奈妥拉联合LDAC组, 68例在安慰剂联合LDAC组, 中位年龄为76岁, 其中32%的患者细胞遗传学提示预后不良, 38%为继发性AML, 20%的患者接受过去甲基化药物治疗, TP53、FLT3、IDH1/2及NPM1基线突变率分别为19%、18%、20%及15%。

　　最常见的3级或以上治疗相关不良反应如下：血液学不良反应包括粒细胞缺乏性发热（32% vs. 29%）、粒细胞缺乏（46% vs. 16%）、血小板减少（45% vs. 37%）以及贫血（25% vs. 22%）。非血液学不良反应包括不同级别的恶心（42% vs. 31%）、低钾（28% vs. 22%）、腹泻（28% vs. 16%）、便秘（18% vs. 31%）。维奈妥拉联合LDAC组与安慰剂组联合LDAC出现严重不良事件的发生率分别为66%、62%, 包括粒细胞缺乏性发热（16% vs. 18%）、肺炎（13% vs. 10%）、脓毒血症（两组均为6%）。虽然治疗组出现3级以上出血不良事件的发生率（15例, 11%）高于安慰组（5例, 7%）, 但两组出现致死性出血事件的发生率相近（维奈妥拉组1.4%, 安慰剂组1.5%）。总之, 两组不良事件致死率相近（33例23% vs. 14例21%）, 两组30天死亡率分别为13%、16%。

　　维奈妥拉对比安慰剂组可减少25%的死亡风险[95%可信区间（confidence interval, CI）0.52~1.07, P=0.11], 两组中位OS分别为7.2个月（95%CI 5.6~10.1）及4.1个月（95%CI 3.1~8.8）。在研究计划外的6个月随访中, 维奈妥拉组的中位OS为8.4个月（95%CI 5.9~10.1）, 而安慰剂组为4.1个月（95%CI 3.1~8.1）。CR/CRi率分别为48%（95%CI 39~56）及13%（95%CI 6~24）, CR率分别为27%及7%。维奈妥拉组治疗后无输血依赖率为37%（95%CI 29~46）, 明显高于安慰剂组16%（95%CI 8~27）。

　　维奈妥拉 + LDAC组对比安慰剂 + LDAC组明显提高CR率并改善OS, 进一步证实维奈妥拉 + LDAC组可作为不耐受强化疗AML患者重要一线治疗选择方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)可延长急性髓性白血病生存期？

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