一项在美国真实世界临床实践中，一线使用哌柏西利联合来曲唑（LET）对比LET单药治疗激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌患者的研究。结果显示，使用倾向评分匹配（PSM）进行敏感性分析，哌柏西利联合LET较LET单药治疗组降低死亡风险42%，降低疾病进展风险46%。靶向CDK4/6抑制剂的问世显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后，基于PALOMA系列研究，哌柏西利获批成为了首个应用于临床的CDK4/6抑制剂，多年来积累了充足的循证医学证据，此次真实世界数据的发布更是再展实力。本文通过研究结果的梳理，希望能为临床治疗决策提供更多思路和建议。

　　这项回顾性研究通过Flatiron Health Analytic Database的电子病历，纳入了美国多区域、一线使用哌柏西利联合LET或单药LET治疗的HR+HER2-转移性乳腺癌成人患者。截至2019年5月31日，患者至少随访了3个月。研究的主要终点是真实世界中位无进展生存期（rwPFS），次要终点是总生存期（OS），患者的疾病状态由临床医生根据影像学、病理学、临床症状或实验室结果评估。

　　2015年2月3日~2019年2月28日，研究共纳入1430例HR+HER2-转移性乳腺癌患者，其中一线使用哌柏西利联合LET治疗的患者772例，一线使用LET单药的患者658例。两组患者基线状态具有一定差异，哌柏西利联合治疗组患者更年轻、整体状态更好、内脏转移率更高、转移部位更多，因此，使用逆概率加权（sIPTW）校正偏倚，sIPTW校正后哌柏西利联合治疗组和LET单药治疗组的平均年龄分别为66.8和67.1岁，两组约68%的患者为白种人，中位随访时间分别为24.2个月（IQR 14.2-34.9）和23.3个月（IQR 12.7-34.3）。

　　哌柏西利联合治疗组未校正的OS数据（未达到）显著优于LET单药治疗组（40.3个月，95% CI 34.2-未达到）（P＜0.0001）。PSM敏感性分析显示，哌柏西利联合治疗组较LET单药治疗组降低死亡风险42%，两者的中位OS分别为未达到（HR 0.58，95% CI 0.46-0.73，P＜0.0001）和43.1个月（95% CI 34.2月-未达到）。亚组分析显示，哌柏西利联合治疗组在各亚组均有一致的OS获益，如年轻患者亚组（18-50岁）、老年患者亚组（51-69岁；≥70岁）；伴或不伴内脏转移；伴或不伴单纯骨转移；ECOG评分等。

　　资料显示，哌柏西利联合治疗组和LET单药治疗组分别有46.6%和66.6%的患者接受了二线治疗，其中，两组二线接受CDK4/6抑制剂的比例分别为42.2%和62.9%，接受化疗的比例分别为25.6%和9.4%。

　　哌柏西利联合治疗组较LET单药治疗组未经校正的中位rwPFS显著延长（P＜0.0001）。图4显示了使用PSM进行敏感性分析，哌柏西利联合治疗组较LET单药治疗组，降低了疾病进展风险46%[ rwPFS分别为20.2个月（95% CI 18.2-23.7）对11.9个月（95% CI 10.4-14.5），HR 0.54，95% CI 0.46-0.65，P＜0.0001]。

　　哌柏西利联合治疗组的rwPFS获益在年轻患者亚组（18-50岁，n=104）、老年患者亚组（51-69岁，n=779；≥70岁，n=654）、伴或不伴内脏转移或单纯骨转移患者亚组中均一致。这项真实世界研究证实了一线使用哌柏西利联合内分泌治疗较LET单药可为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者带来显著的生存获益。

　　世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌[3]。基于分子分型，分类而治的乳腺癌一直是精准治疗的标杆，尽管如此，晚期乳腺癌患者的5年生存率仍不足30%[4]。CDK4/6抑制剂可通过选择性抑制CDK4/6的功能，阻止肿瘤细胞从G1期进展到S期，从而有效地抑制了肿瘤细胞增殖，其问世显著延长了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存期，开启了HR+乳腺癌靶向治疗新时代。

　　既往药物临床适应证的获批多基于随机对照临床试验的结果，其有严格的纳入、排除标准，随机对照等优势，但是在临床实践中，每一例患者都有其自身特点，临床更加多变和复杂，如何将临床试验的数据应用于真实世界是领域内工作者需要重点考量的问题。2020年，国家药品监督管理局发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[5]，这一里程碑式的事件更加强调了真实世界研究的重要性，甚至为药品研发提供了新的方向。

　　诚然，临床试验仍然是新药上市的主流力量，同样的，真实世界研究发挥着举足轻重的作用。这项真实世界研究证实了一线使用哌柏西利联合LET较LET单药治疗可降低了疾病进展风险46%，降低死亡风险42%，为美国HR+/HER2-转移性乳腺癌患者带来rwPFS和OS的获益。该研究具有纳入患者人群较多、有LET单药对照组、随访时间较长等优势，因此，其循证证据更充足，对临床实践的指导意义更大。

　　仔细解读这项真实世界研究，我们欣慰地发现，首先，哌柏西利联合治疗组较LET单药治疗组的rwPFS获益（HR 0.58，95% CI 0.49-0.69，P＜0.0001）与PALOMA-2研究结果（HR 0.56，95% CI 0.46-0.69，P＜0.0001）一致[6]，该真实世界研究显示，联合治疗降低了疾病进展风险46%。对比患者基线状态，这项真实世界研究中的患者较PALOMA-2研究的患者更高龄、基线骨转移比例更高。

　　第二，更重要的是，真实世界研究发现了哌柏西利联合治疗的OS获益，且这一获益在各亚组中保持一致。为避免偏倚，研究同时进行了sIPTW校正和PSM敏感性分析，两者得出了一致的OS获益的结论。需要注意的是，一线治疗OS结果受二线治疗等较多因素影响，如在该真实世界研究中，哌柏西利联合治疗组和LET单药治疗组分别有46.6%和66.6%的患者接受了二线治疗，但联合治疗组仍降低死亡风险42%，这一OS获益为真实世界更广大患者人群制定哌柏西利联合治疗决策夯实了基础。当然，最终联合治疗的OS获益是否与PALOMA-2研究结果一致还需等待成熟的OS结果，我们亦期待更长期随访的OS数据。

　　综上所述，真实世界研究与随机对照临床试验相辅相成，前者更是为真实世界患者的治疗决策提供了证据。该研究首次报道了真实世界应用哌柏西利联合LET一线治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的OS结果，证实了这一联合治疗方案能为不同亚组HR+/HER2-转移性乳腺癌人群带来rwPFS和OS的获益，这帮助临床医生更深刻地理解了哌柏西利联合芳香酶抑制剂作为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的一线治疗地位。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕博西尼/哌柏西利(PALBOCICLIB)联合来曲唑可以显著延长无进展生存期?

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