DNA修复缺陷(DRD)表型存在于转移性尿路上皮癌(mUC)子集中，可预测铂类化疗的益处。我们在化疗后用聚ADP-核糖聚合酶抑制剂卢卡帕尼测试了DRD生物标志物阳性mUC的转换维持治疗。化疗后10周内且无癌症进展的DRD生物标志物阳性mUC患者被随机分配(1:1)至维持卢卡帕尼600mg每日两次口服或安慰剂组，直至疾病进展。主要终点是无进展生存期（PFS）。统计分析以0.5的风险比和20%的单边α为目标进行信号搜索试验。在Cox模型中，通过意向治疗对试验组之间的PFS(RECIST1.1)进行了比较。
在248名患者中，74名（29.8%）为DRD生物标志物阳性，40名被随机分配。卢卡帕尼组和安慰剂组分别发生12例（60%）和20例（100%）PFS事件（存活者的中位随访时间为94.6周）。卢卡帕尼组的中位PFS为35.3周（80%CI，11.7至35.6），安慰剂组为15.1周（80%CI，11.9至22.6）（风险比，0.53；80%CI，0.30至0.92；单侧P=.07)。在安全人群（n=39）中，与治疗相关的不良事件大多是低级别的。患者接受治疗的中位持续时间为10个卢卡帕尼或6个安慰剂周期。疲劳(63.2%v30.0%)、恶心(36.8%v5.0%)、皮疹(21.1%v0%)和丙氨酸氨基转移酶升高(57.9%v10%)更常见于卢卡帕尼。
在铂类化疗后维持卢卡帕尼可延长DRD生物标志物阳性的mUC患者的PFS，并且是可耐受的。有必要在选定的mUC患者中进一步研究多ADP-核糖聚合酶的抑制作用。
在这项寻求疗效信号的II期试验中，我们发现使用卢卡帕尼的转换维持治疗导致PFS的主要终点具有临床意义的改善，尽管数量很少。PARP抑制的额外益处似乎主要是通过维持先前化疗的既定临床益处，而不是通过进一步减少癌症体积和客观放射学反应。这反映了mUC维持免疫治疗的经验，其中客观反应率也很低，并且与维持环境中的临床试验设计相关。这种抗癌作用模式可以在不仅通过化疗的临床益处选择的人群中进行预测，而且还可以用于DRD表型的生物标志物。事实上，例如，我们看到对先前化疗的客观反应率为90%，而在JAVELINBladder100维持性avelumab试验（未采用生物标志物选择）中为72%。生物标志物选择的影响也反映在我们的对照组中位PFS为15.1周，而JAVELINBladder100为2.1个月。与治疗相关的额外毒性与PARP抑制的先前经验一致，特别是卢卡帕尼。在这种临床环境中，卢卡帕尼似乎具有可接受的安全性和耐受性。
卢卡帕尼单药疗法之前已经在mUC中进行过单臂II期ATLAS试验，该试验招募了二线或三线姑息治疗的患者。未根据生物标志物状态或先前从铂化疗中获得的临床益处来选择患者。该试验未达到其主要终点，在未选择的ITT人群中或在表现出≥10%全基因组LOH的子集中（来自试验开始时采集的肿瘤样本）中没有确认的客观反应。该LOH切点被选择用于ATLAS，并随后被包含在我们的复合生物标志物中，其依据是它优化了铂类化疗后尿路上皮癌的生存获益。此外，在BISCAYIb期平台研究中，对于mUC的二线或后续治疗，选择的六个生物标志物治疗组之一包括接受PARP抑制剂奥拉帕尼联合durvalumab免疫治疗的非随机队列。尽管DRD人群的反应率似乎更高（35%对9%），但无论是与单独的durvalumab相比，还是在存在或不存在DNA同源重组修复缺陷的15基因组生物标志物方面，结果似乎都没有质量差异。这些研究与我们的结果不一致可能与我们使用一线开关维持治疗策略有关。这导致队列具有既定的和当前的化疗益处，而不是需要在混合患者群体的癌症进展时进行挽救，其中包括先天性或获得性铂耐药性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卢卡帕尼/芦卡帕利(RUBRACA)治疗去势抵抗性前列腺癌生存期优于化疗？
添加康必行顾问，想问就问
