在ER+/HER2-的晚期乳腺癌中， ESR1的突变常常导致芳香化酶抑制剂获得性耐药。近期《Lancet Oncology》在线发表PADA-1研究结果。PADA-1是一项多中心随机、开放标签的3期试验。本研究入组年龄≥18岁、ECOG体力状态评分0-2的ER+/HER2-晚期乳腺癌女性患者1017例，给予哌柏西利（28天周期的第1-21天，每天口服125 mg）联合芳香化酶抑制剂（2.5 mg来曲唑、1 mg阿那曲唑或25 mg依西美坦，每天口服一次）一线治疗，并通过循环肿瘤DNA分析监测血液ESR1突变水平。在之后的随访当中，共有279例（27%）患者的血液ESR1突变水平升高，其中病情尚未进展且签署知情同意书的172例（17%）按1∶1随机分组进行治疗：88例改用氟维司群联合哌柏西利方案，84例继续芳香化酶抑制剂联合哌柏西利方案。根据有无内脏转移、从入组到血液ESR1突变水平升高时间<12个月或≥12个月对患者进行分层。共同主要终点为研究者评定的意向治疗人群随机分组后无进展生存，以及全部患者≥3级血液学不良事件。PADA-1研究目的旨在探究在血液中ESR1突变（bESR1 mut）上升的基础上,早期改变治疗的有效性,同时评估氟维司群与哌柏西利联合使用的整体安全性。

　　截至2021年7月31日，172例随机分组患者入组后中位随访35.3个月（IQR 29.2-41.4），随机分组后中位随访26.0个月（IQR 13.8-34.3）。氟维司群联合哌柏西利组中位无进展生存期为11.9个月（95%CI 9.1-13.6），芳香化酶抑制剂联合哌柏西利组的中位无进展生存期为5.7个月（95%CI 3.9-7.5）（分层HR 0.61，0.43-0.86；p=0.0040）。1017例入组患者中最常见的3级或更严重的血液学不良事件是中性粒细胞减少症（715例[70.3%]）、淋巴细胞减少症（66例[6.5%]）和血小板减少症（20例[2.0%]）。31例（3.1%）患者发生了3级或更严重的与治疗相关的不良事件。1例肺栓塞死亡被宣布为与治疗相关。随机分组后，最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少（芳香化酶抑制剂组35例[41.7%]，氟维司群组39例[44.3%]）和淋巴细胞减少（芳香化酶抑制剂组3例[3.6%]，氟维司群组4例[4.5%]）。芳香化酶抑制剂组有1名（1.2%）患者发生4级中性粒细胞减少症和1名（2.2%）患者发生3级疲劳症。氟维司群组患者中1名（1.1%）发生4级中性粒细胞减少症。亚组分析表明，无论年龄≤60岁或＞60岁、体力状态评分0或1-2份、有无内脏转移、既往有无芳香化酶抑制剂治疗、从入组到血液ESR1突变水平升高时间<12个月或≥12个月，氟维司群组与芳香化酶抑制剂组相比，无进展生存都有优势。

　　该研究探讨了ER+/HER2-晚期乳腺癌患者在接受芳香化酶抑制剂联合哌柏西利一线治疗期间，通过循环肿瘤DNA分析证实大规模实时连续监测耐药相关突变的可行性。结果首次证实了，血液ESR1突变水平升高患者内分泌治疗换药后，无进展生存显著延长一倍，而毒性反应并未增加，针对血液ESR1突变的早期换药可能带来显著临床获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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