劳拉替尼是一种强效入脑的三代ALK-TKI，对ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）具有良好的活性。近日，《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上公布了一项Ⅱ期研究，报道了劳拉替尼在使用二代ALK-TKI后进展的ALK阳性NSCLC中的总体、颅内和颅外疗效（NCT01970865）。既往接受过≥1种二代ALK-TKI的患者中，客观缓解率（ORR）达39.6%，颅内ORR达56.1%，颅外ORR达36.7%，中位缓解持续时间（DoR）为9.6个月，中位无进展生存（PFS）为6.6个月，中位总生存（OS）为20.7个月。对于既往接受不同的二代ALK-TKI治疗的患者，劳拉替尼的疗效如何？既往是否接受过化疗，对劳拉替尼的疗效又有怎样的影响？
研究纳入≥18岁、ECOG PS评分0~2分、至少具有1个可测量的颅外病灶的ALK或ROS1融合转移性NSCLC。允许纳入经治后无症状和未经治的中枢神经系统（CNS）转移患者，并且可以为新诊断的或手术、全脑放疗或立体定向放疗后的进展性疾病。放疗必须在入组2周内完成；立体定向放疗或小照射野的脑部放疗必须在入组前至少2周完成；全脑放疗必须在入组前至少4周完成。患者入组到扩展队列（EXP），根据患者的ALK状态（EXP1-5）或ROS1状态（EXP6）和治疗史分成不同的子队列。本次分析包括ALK阳性且既往接受过≥1种二代ALK-TKI的患者（EXP3B-5）。主要研究终点为ORR和颅内ORR，其他终点还包括总体和颅内DoR、PFS、OS和安全性。
EXP3B-5队列（既往接受过≥1种二代ALK-TKI）中，共139例患者既往接受≥1种二代ALK-TKI，其中95例（68.3%）患者基线合并脑转移，67例（48.2%）患者既往接受过脑部定向放疗。与既往脑部定向放疗的中位间隔时间为13个月。大多数患者在接受劳拉替尼治疗前的末次治疗接受了阿来替尼（44.6%）或塞瑞替尼（33.8%）治疗。数据截止时，26例（18.7%）患者仍接受治疗。EXP3B-5队列、EXP3B队列（既往接受过1种二代ALK-TKI）和EXP4-5队列（既往接受过≥2种二代ALK-TKI）的中位治疗持续时间为10.1个月、8.7个月和10.1个月。
EXP3B-5队列的ORR为39.6%，其中3例达到完全缓解（CR），52例达到部分缓解（PR）。中位DoR为9.6个月。中位PFS为6.6个月，中位OS为20.7个月。EXP3B队列的ORR为42.9%，其中1例达到CR，11例达到PR。中位DoR为6.2个月。中位PFS为5.5个月，中位OS为38.5个月。EXP4-5队列的ORR为38.7%，其中2例达到CR，41例达到PR。中位DoR为9.9个月。中位PFS为6.9个月，中位OS为19.2个月。对于既往接受过化疗的患者而言，EXP3B-5队列、EXP3B队列和EXP4-5队列中这类患者的ORR分别为43%、41.7%和43.2%。对于既往未接受化疗的患者而言，上述三个队列中这类患者的ORR分别为32.6%、43.8%和26.7%。
EXP3B-5队列的139例患者中，57例（41%）患者基线具有可测量的CNS病灶，颅内ORR为56.1%。该队列所有患者的颅外ORR为36.7%。中位颅内DoR为12.4个月，中位颅外DoR为9.7个月。EXP3B队列的28例患者中，9例（32.1%）患者基线具有可测量的CNS病灶，颅内ORR为66.7%。该队列所有患者的颅外ORR为32.1%。中位颅内DoR为20.7个月，中位颅外DoR尚未达到。EXP4-5队列的111例患者中，48例（43.2%）患者基线具有可测量的CNS病灶，颅内ORR为54.2%。该队列所有患者的颅外ORR为37.8%。中位颅内DoR为12.4个月，中位颅外DoR为7.1个月。
为了排除患者因为对放疗的延迟反应而归因于劳拉替尼疗效的可能性，研究还将劳拉替尼治疗前＜8周和＜12周内接受过放疗的患者排除，对剩余患者进行颅内活性的疗效分析，结果显示这部分患者的颅内疗效（ORR和DoR）与基线具有可测量CNS病灶的所有患者的报道一致，提示劳拉替尼治疗前8或12周完成的放疗对颅内疗效没有影响。此外，竞争风险分析表明，劳拉替尼治疗后的首次疾病进展方面，CNS进展较非CNS进展的可能性更低，尤其是在基线无CNS转移的患者中，CNS初次进展的可能性在2年内始终较低。EXP3B-5队列中，既往末次接受阿来替尼、Brigatinib和塞瑞替尼的患者，ORR分别为40.3%、37.5%和40.4%，颅内ORR分别为40.5%、40%和55.6%。
Ⅰ/Ⅱ期研究中，所有接受劳拉替尼推荐剂量（100mg QD）治疗的ALK/ROS1阳性患者（n=295）均纳入安全性分析。此前已报道过安全性数据，本次报道延长了16.33个月中位随访时间，未发现新发安全性信号。由于治疗相关不良事件（TRAE），25.4%的患者发生药物减量，81.7%的患者发生暂时性剂量中断，3.4%的患者停药。
尽管临床已经拥有有效的二代ALK-TKI，但是CNS转移以及ALK耐药突变仍然是ALK阳性晚期NSCLC治疗过程中的难题。本研究中，三代ALK和ROS1抑制剂劳拉替尼在既往接受过≥1种二代ALK-TKI的ALK阳性晚期NSCLC患者中显示出强大的整体和颅内抗肿瘤活性。EXP3B-5队列的更新数据与此前报道的结果非常吻合，值得注意的是，本研究发现无论患者既往是否接受过化疗，整体ORR都相似。EXP3B-5队列中，基线合并脑转移的患者比例高达68.3%，劳拉替尼在颅内和颅外都表现出出色的疗效。近期的Ⅲ期CROWN研究也显示，劳拉替尼一线治疗具有可测量CNS病灶的ALK阳性晚期NSCLC患者，颅内ORR达到82%。本研究的竞争风险分析也与前期结果一致，表明首次颅外进展的可能性整体较低，并支持劳拉替尼还具有预防脑转移的作用。
探索性分析显示，不论既往接受的末次二代ALK-TKI为何，患者的ORR和颅内ORR均相似。颅内ORR的差异可能源于子队列基线合并脑转移患者的样本量过小。劳拉替尼的安全性与既往报道一致，未发现新发安全性信号，高胆固醇血症和高甘油三酯血症是最常见的TRAE，主要为1~2级。Ⅰ期研究表明，通过适当的降脂治疗和剂量中断或调整，这些TRAE通常都便于管理。因此，劳拉替尼为二代ALK-TKI治疗耐药的ALK阳性晚期NSCLC患者提供了有效的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)为ALK耐药肺癌患者带来解决方案？
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