三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）是指肿瘤细胞雌激素受体、孕酮受体和人类表皮生长因子受体2（HER2）这三种基因表达均缺乏的乳腺癌亚型，约占浸润性乳腺癌的15 %，其与侵袭性肿瘤生物学和预后不良相关。TNBC在年轻女性中比老年女性更常见，在黑人女性中比其他种族更常见，而且通常与内脏转移相关。虽然目前靶向治疗已使其他亚型乳腺癌患者受益，并且最近多种雌激素受体和HER2靶向药已批准使用；但是序贯单药化疗仍是转移性乳腺癌患者的标准治疗。最近，一项atezolizumab与nab-paclitaxel联系治疗转移性TNBC研究发现，患者无疾病进展生存期为7.2个月。然而，大多数患者在接受一线治疗后病情恶化，标准治疗方案也仅限于化疗。转移性TNBC患者标准治疗反应率只有10 %-15 %，以及2-3个月无疾病进展生存。转移性TNBC患者的总体生存率20年来仍没有改变，其治疗方案急需改进。

　　赛妥珠单抗 (IMMU-132, Immunomedics)是一种将人源化抗滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen2, Trop2）抗体hRS7 IgG1k通过可剪切CL2A连接器与药物SN-38发生耦合（其中SN-38是伊立替康的活性代谢物），属于拓扑异构酶抑制剂。Trop2是一种跨膜钙信号传感器，在许多上皮性肿瘤中过表达，可刺激癌细胞生长。在乳腺癌细胞包括三阴性乳腺癌细胞中，Trop2均可被检测到，其在85 %以上的肿瘤中均有表达。当赛妥珠单抗与Trop2在体内结合后，hRS7（以自由或者结合的形式）发生内化并将SN-38传递到肿瘤细胞中。此外，由于可剪切CL2A连接器的存在，SN-38在肿瘤细胞内或者肿瘤微环境中均可释放，因此可允许达到治疗浓度的药物在未与该耦合药物结合的旁观细胞中传递。Sacituzumab结合的肿瘤细胞可被细胞摄取进入的SN-38杀死，同时相邻的肿瘤细胞也可被细胞外释放的SN-38杀死。

　　IMMU-132-01（临床试验编号NCT01631552）是一项临床1/2期、篮式设计、开放式标记、单组、多中心试验，入组患者包含各种类型晚期实体瘤患者，他们之前至少接受一次转移性疾病治疗。2016年FDA指出，赛妥珠单抗在治疗曾接受过至少两次转移性疾病治疗的转移性TNBC方面属于突破性疗法。此外，该治疗方案进行修订，要求对转移性TNBC患者进行更详细的临床信息登记，比如既往两种治疗方案，包括之前的紫杉烷治疗。此项研究中，研究团队将报告所有接受赛妥珠单抗三线或三线以上治疗转移性TNBC患者的最新治疗结果，其中临床选择剂量为每公斤体重10毫克。

　　该研究团队进行了临床1/2期单组多中心试验，其中包括晚期上皮癌患者。本研究中共108名患者接受赛妥珠单抗治疗，这些患者既往接受至少两种针对转移性三阴性乳腺癌的抗癌治疗，给药开始剂量为每公斤体重10毫克，给药周期为21天，即每21天的第1天和第8天静脉注射赛妥珠单抗，直到病情进展或发生不可接受的毒性作用。如果发生与治疗相关的严重不良事件，第一次可减少25 %的剂量，第二次可减少50 %，第三次可停止治疗。终点指标包括客观有效率（the objective response rate, ORR）、反应时间、临床获益率（定义为获得部分/完全缓解或持续至少6个月以上疾病稳定）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期。

　　本研究中共纳入从2013年6月至2017年2月108例转移性TNBC患者（中位年龄为55岁）。其中106例（98 %）患者接受紫杉烷类药物治疗，93例（86 %）接受蒽环类药物治疗。108例转移性TNBC患者中位随访时间为9.7个月（0.3到36.5个月范围），其中8例患者仍在继续接受治疗，100例（92.6 %）患者已停止治疗，其中有86例（80 %）患者因病情进展而停止治疗。

　　（1）安全性评价

　　108例转移性TNBC患者平均接受18.7剂量的赛妥珠单抗治疗（范围为1-102个剂量），9.6个用药周期（范围为1-51个周期），中位暴露时间为5.1个月（范围为0.03-36.1个月）。共有99例（92 %）患者接受输液前药物治疗（包括对乙酰氨基酚、抗组胺药、H2拮抗剂、糖皮质激素、止吐药、抗焦虑药和阿托品）。最常见不良反应为恶心、腹泻、疲劳、中性粒细胞减少和贫血，其中最常见3级及以上不良反应（>5 %发生率）包括中性粒细胞减少、贫血和白细胞减少。腹泻（主要为1级不良反应）是一种常见不良反应，占全部患者62 %；CTCAE 2级腹泻发生率为14 %，3级以上腹泻发生率为8 %。无3级及以上周围神经病变报告。4例（4 %）患者在治疗期间发生了导致死亡的不良事件。严重不良事件报告有35例（32 %）；最常见的（>2 %发生率）是发热性中性粒细胞减少症（占7 %患者）、呕吐（6 %）、恶心（4 %）、腹泻（3 %）和呼吸困难（3 %）。108例患者中有48例（44 %）发生不良事件导致治疗中断，最常见原因是中性粒细胞减少。3例（3 %）因不良反应停止治疗，2例因药物相关事件停药，1例因为高血压停药。

　　（2）有效性评价

　　其中整体缓解率为33.3 %（36/108），3例（2.8 %）患者完全缓解。临床获益率（包括至少6个月以上疾病稳定期）为45.5 %（49/108）。结果显示36例有客观反应患者的反应开始时间和持续时间。这些患者中位缓解开始时间为2.0个月（范围1.6-13.5之间），中位缓解持续时间为7.7个月（95 %置信区间，4.9-10.8）。独立评估的缓解率为34.3 %（95 %置信区间，25.4-44.0），中位缓解持续时间为9.1个月（95 %置信区间，4.6-11.3）。根据局部评估，患者用药6个月出现缓解概率为59.7 %，在12个月出现缓解概率为27.0 %。在数据库统计截止日期，有6例患者长期缓解时间超过12个月（范围12.7-30.4），94例（87.0 %）患者出现疾病进展，77例（71.3 %）患者出现死亡。中位疾病进展时间为5.5个月（95 %置信区间，4.1-6.3）；无疾病进展生存评估率为6个月41.9 %，12个月15.1 %。中位总生存率为13.0 个月（95 %置信区间，11.2-13.7）。6个月评估总生存率为78.5 %，12个月评估总生存率为51.3 %。

　　此外，该研究团队通过比较108例转移性TNBC患者赛妥珠单抗治疗与既往抗癌治疗的持续时间来分析疗效与临床病程侵袭性的关系，并解决临床试验人群中惰性肿瘤生物学特征；发现赛妥珠单抗治疗中位持续缓解时间为5.1个月，大约是既往抗癌治疗中位缓解时间的2倍，这就反映了赛妥珠单抗治疗的临床活性以及无交叉耐药性出现.综上所述，赛妥珠单抗与接受既往治疗的转移性TNBC患者患者持久缓解反应相关。其中骨髓毒性反应是最主要的不良反应。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：赛妥珠单抗/戈沙妥珠单抗(TRODELVY)降低了三阴性乳腺癌患者的死亡风险？

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