GLOW研究（NCT03462719）中，与Clb+O（苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗）相比，固定持续时间的Ibr+Ven（伊布替尼+维纳妥拉）治疗老年和/或合并症的初治CLL，具有更好的无进展生存（PFS），更深度持久的不可检测微小残留疾病（uMRD）反应，需要后续抗肿瘤治疗的患者更少（Kater AP, et al. NEJM Evidence. 2022）。未突变的IGHV（uIGHV）和TP53突变是CLL化学免疫治疗和维纳妥拉+抗CD20治疗结果不良的相关危险因素。我们根据这些风险因素评估了GLOW研究中伊布替尼+维纳妥拉治疗后的MRD动态变化和结果。

　　≥65岁或18-64岁且累积疾病评分>6或肌酐清除率<70mL/min的患者，1:1随机分入伊布替尼+维纳妥拉组（Ibr导入3个周期，随后伊布替尼+维纳妥拉联合治疗12个周期）或Clb+O组（6个周期治疗）（均28天1周期）。筛选时排除了del（17p）或已知TP53突变患者，研究期间中心对TP53突变状态进行了评估。主要终点是独立委员会评估的PFS。≥部分缓解的患者，治疗期间和治疗后3-6个月，通过clonOSEQ使用二代测序评估外周血MRD。除非另有说明，外周血（PB）uMRD结果报告为<10-4。初步分析之后对基线样本的IGHV状态进行事后回顾性重新分类。使用clonOSEQ数据作为CLL克隆检测的一部分（Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA）。

　　106例患者随机分入伊布替尼+维纳妥拉组，105例分入Clb+O组。伊布替尼+维纳妥拉组的uMRD率从联合治疗6个周期后的46.2%增加到治疗结束后3个月（EOT+3）的54.7%，表明PB中多数疾病清除发生在联合治疗的前6个月。治疗后，伊布替尼+维纳妥拉组77.6%（45/58）患者的uMRD状态从EOT+3持续到EOT+18，而Clb+O组为12.2%（5/41）。伊布替尼+维纳妥拉组17/24例EOT+3时MRD介于≥10-4与<10-2之间的患者，EOT+18时疾病未进展。伊布替尼+维纳妥拉组和Clb+O组EOT+3时可检测到MRD（≥10-4）的患者中，EOT+18时分别有6.5%（2/31）和68.1%（32/47）疾病进展。

　　基线样本重新分类后，伊布替尼+维纳妥拉组的uIGHV/突变IGHV（mIGHV）/未知状态占比为63.2%/30.2%/6.6%，Clb+O组为54.3%/33.3%/12.4%。伊布替尼+维纳妥拉组联合治疗6个周期和EOT+3时，uIGHV患者的uMRD率分别为52.2%和59.7%，mIGHV患者为31.3%和40.6%。伊布替尼+维纳妥拉组治疗期间的MRD动态变化因IGHV状态而有不同，uIGHV患者的uMRD率更高且更早。

　　伊布替尼+维纳妥拉组中80.0%（32/40）uIGHV患者和76.9%（10/13）mIGHV患者治疗后（EOT+3至EOT+18）持续uMRD。EOT+3时可检测到MRD（≥10-4）患者中，伊布替尼+维纳妥拉组2/16例uIGHV患者和0/14例mIGHV患者在EOT+18时疾病进展；Clb+O组分别为83.3%（25/30）和42.9%（6/14）。伊布替尼+维纳妥拉组5/7例TP53突变CLL患者在EOT+3时uMRD，这5例患者的TP53变异等位基因频度5.9%-29.6%，EOT+18时保持uMRD。中位随访34.1个月，伊布替尼+维纳妥拉组无论IGHV状态，治疗后PFS率均可较好维持，而Clb+O组的uIGHV患者更早复发。更长随访后的PFS、总生存和亚组分析将在后期报告。

　　全口服、每天一次、固定持续时间伊布替尼+维纳妥拉治疗获得的uMRD在治疗后的最初18个月内，其持续性优于Clb+O治疗。应注意的是，伊布替尼+维纳妥拉治疗组中，相较于mIGHV CLL患者，uIGHV CLL患者的uMRD率更高且更早达到，但治疗后的uMRD持续性相似，与IGHV状态无关。伊布替尼+维纳妥拉组即使是可检测到MRD≥10-4患者，治疗后最初18个月疾病进展并不常见。MRD的动态变化和持续反应表明，固定持续时间伊布替尼+维纳妥拉联合治疗具有高风险基因组特征的老年CLL患者，具有很好的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉/维纳妥拉(VENCLYXTO)用于治疗难治复发慢性淋巴细胞白血病？

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