伊布替尼（IBR）+维奈克拉（VEN）是有效的CLL治疗方法。我们既往报道了伊布替尼+维奈克拉治疗高危CLL II期研究的一线队列结果（Jain, NEJM 2019, JAMA Oncology 2021）。下文报告了120例患者的最新数据（80例患者为原始发表队列，40例患者为扩展队列），中位随访4年。

　　既往未经治疗的CLL患者符合IWCLL治疗标准。所有患者至少有一个高危特征：del（17p）、突变TP53、del（11q）、未突变IGHV或≥65岁。患者每天420 mg IBR治疗3个周期后与VEN（每周剂量递增，直至至每天400 mg）联合治疗24个周期（28天1周期）。联合治疗24个周期时骨髓（BM）无法检测到MRD（U-MRD）（流式细胞术，敏感性10-4）的患者停止伊布替尼+维奈克拉治疗，MRD+患者继续伊布替尼治疗。研究修订后允许24个周期联合治疗后仍BM MRD+患者再进行12个周期伊布替尼+维奈克拉治疗。反应评估包括BM和CT研究（2008IWCLL标准）。U-MRD定义为<0.01%，低MRD+为0.01%至<1%，高MRD+为≥1%。无进展生存（PFS）指从研究治疗开始到CLL进展、Richter转化或任何原因死亡。治疗后每6个月监测一次血液MRD。

　　2016年8月至2019年2月，共纳入120例患者，基线特征如表1所示。中位随访48.8个月，6例患者在伊布替尼单药治疗的前3个周期退出研究，114例患者开始VEN治疗。12个周期联合治疗后，62/120例（52%）获得BM U-MRD，43/120例（36%）BM MRD+（低MRD+，n=35；高MRD+，n=8）。24个周期联合治疗后，77/120例（64%）获得BM U-MRD，24/120例（20%）BM MRD+（低MRD+，n=23；高MRD+，n=1）。最终86/120例（72%）以BM U-MRD为最佳治疗反应。

　　我们评估了基线患者和疾病特征（年龄、性别、IGHV突变状态、CLL FISH检测、复杂核型、TP53突变、del（17p）/TP53突变），6和12个月以及伊布替尼+维奈克拉联合治疗期间的任何时间的BM U-MRD率。联合治疗6个月时，TP53突变与BM U-MRD率较低相关（P=0.03），但上述特征（包括TP53突变）均与12个月时的BM U-MRD率或联合治疗期间的任何时间的以MRD作为最佳反应率无关。12个月时突变IGHV患者的U-MRD率（P=0.09）和以U-MRD作为最佳反应率（P=0.09）趋向于低于未突变IGHV患者。

　　4年PFS为94.5%（95%CI，90.3%-98.9%），4年OS为96.6%（95%CI，93.3%-99.9%）。del（17p）/TP53突变（n=27）患者的4年PFS为90.9%，无del（17p）/TP5突变（n=93）患者95.5%。上述患者/疾病特征均与PFS无关。24个周期联合治疗结束时BM U-MRD的77例患者中，73例停止所有治疗，4例根据医生意见继续伊布替尼治疗。24个周期联合治疗后中位23.9个月，77例患者中11例血液MRD复发（定义为连续2次随访MRD≥0.01%），其中10例未行任何CLL治疗，只是监测随访无疾病进展，1例患者在22个月无治疗间隔后疾病进展，目前正在接受acalabrutinib治疗。24个周期联合治疗结束时，24例患者BM MRD+（低MRD+，n=23；高MRD+，n=1），只有1例高MRD+患者发生Richter转化，其余23例患者（均为BM低MRD+，范围0.01-0.95%）继续伊布替尼单药治疗。最近研究修订后规定24个周期联合治疗后MRD+患者可再进行12个周期 VEN周期，18/23例恢复VEN治疗，11/18例（61%）患者在联合治疗第3年达到U-MRD。本文报告了伊布替尼+维奈克拉一线治疗CLL（n=120）的长期随访结果，4年PFS为94.5%。MRD反应和PFS与基线患者/疾病特征无关。BM MRD+患者继续联合治疗，部分患者可以达到U-MRD。

　　第三项研究是伊布替尼联合维奈克拉一线治疗CLL的4年随访数据。这项研究纳入了120例初治CLL患者，其中原始队列80例，扩展队列40例。首先也是伊布替尼每天420mg诱导治疗3个周期，然后联合维奈克拉治疗24个周期，每周期28天，维奈克拉每周剂量递增至每日400mg。24个周期治疗结束后骨髓MRD如果小于0.01%，停止伊布替尼联合维奈克拉治疗，如果没有达到标准，再加用12个周期联合治疗，主要研究终点是缓解率和PFS。所有患者具备至少一种高风险因素，如TP53突变、17p-、11q-、IGHV无突变或年龄≥65岁。uMRD定义是<0.01%，低MRD定义是0.01到1%，高MRD定义是≥1%。以上是患者的基线特征。

　　中位随访48.8个月，12个周期治疗结束时52%患者获得骨髓uMRD缓解，24个周期治疗结束时上升到64%，最终以骨髓uMRD作为最佳缓解的患者为72%。24个周期结束时骨髓MRD仍为阳性患者继续12个周期联合治疗，可以使部分患者达到满意的uMRD。4年的PFS是94.5%，4年的OS是96.6%，不同TP53状态下4年PFS相似，分别是90.9%和95.5%，这些结果意味着伊布替尼联合维奈克拉治疗可以克服TP53突变影响，使得有突变与无突变患者达到同样的PFS和OS。

　　通过这项研究得出的结论是，伊布替尼联合维奈克拉治疗具有高危因素的CLL患者，骨髓uMRD可以高达72%，4年PFS达94.5%，PFS获益和TP53、IGHV状态没有关系。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依鲁替尼/伊布替尼(IBRUTINIB)联合利妥昔单抗治疗华氏巨球蛋白血症效果如何？

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