克唑替尼是第一款被批准的靶向治疗药物，基于最新的ALEX研究结果，在日本，阿来替尼是目前的标准治疗选择，但患者仍然可以因为耐药而导致是治疗失败。已知的耐药机制包括ALK酪氨酸激酶域的二次突变及旁路激活等机制，点突变在克唑替尼的耐药机制中约占20%，而在 塞瑞替尼和/或阿来替尼耐药机制中，这一比例可达到50%。塞瑞替尼常见的耐药点突变包括F1174L/C等突变，而阿来替尼则包括I1171T/N/S等，两款药物对G1202R突变都耐药。布加替尼是一款下一代ALK-TKI类药物，对多种耐药点突变都具有抑制作用。体外研究发现，布加替尼相较于克唑替尼、塞瑞替尼及阿来替尼具有更广泛的作用靶点，目前已发现了17种耐药突变对布加替尼敏感，因此我们预测，布加替尼可以治疗阿来替尼耐药的患者。

　　这是一项单臂、多中心、II期、开放标签临床研究，研究包括安全性导入及扩展两部分、三个队列，两个ALK-TKI耐药队列以及一个初治队列。本次报道了ALK-TKI耐药队列的数据。该研究入组标准为年龄≥20周岁，组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者且携带ALK融合。突变该突变基于FIHS或免疫组化检测确认，PS评分0~2分，距离前线治疗洗脱期应≥7天。以下患者不允许入组：除ALK-TKI外，接受过≥1种的其他系统治疗措施、有间质性肺病病史、脊髓压迫症状及有症状的脑转移。符合入组标准的患者，在安全性导入期给予90mg，口服，每日一次，连续7天的布加替尼治疗，随后进一步爬坡至180mg，口服，每日一次的治疗。第1周期的28天内观察患者的剂量限制性毒性，随后进行队列扩展。

　　该研究基于患者既往接受治疗的情况分为两个队列：主要队列为既往仅接受过阿来替尼或阿来替尼及克唑替尼治疗的患者，不包括接受化疗的患者，探索性队列为除ALK-TKI外，患者还曾接受过其他药物治疗。研究每8周进行一次疗效评估，主要研究终点为ORR，次要研究终点为DCR、PFS及OS、颅内ORR及颅内PFS。

　　从2018年1月至2019年4月，共计72例患者入组，其中9例患者进入导入期，47例患者组成主要队列(仅接受阿来替尼和/或克唑替尼治疗)，另有16例患者组成探索性研究队列(允许接受化疗患者入组)，72例患者的中位年龄为53岁，18%的患者年龄超过65岁。在主要研究队列中，74%的患者既往接受过阿来替尼治疗，另有26%的患者接受过阿来替尼和克唑替尼治疗。

　　更新后的数据显示，全组仍有31%的患者继续接受布加替尼治疗，中位随访时间为13.7个月，中位治疗持续时间为8.2个月。主要研究队列的47例患者中，中位随访时间为12.4个月，中位治疗持续时间为7.5个月。9例导入期的患者中，有1例患者出现3度脂脂肪酶升高，该患者终止治疗15天后继续接受布加替尼治疗，未出现剂量降低，且该患者未诊断为胰腺炎。

　　首次数据分析时，主要研究队列患者的ORR为31%，2020年1月数据进行更新后，主要研究队列的患者，独立评审委员会评估的ORR为34%，DCR为79%，研究者评估的ORR为38%。中位至响应出现时间为1.9个月，中位响应持续时间为11.8个月。独立评审委员会评估的中位PFS为7.3个月，1年的PFS率为33%。

　　脑转移：8例基线有脑转移的患者，2例出现颅内客观缓解，颅内ORR为25%，中位颅内PFS未达到，研究发现3例患者携带G1202R突变，接受布加替尼治疗后，1例患者出现客观响应。

　　安全性：所有患者均出现任何级别的治疗相关不良反应，其中，3度及以上治疗相关不良反应发生率为64%。较为常见的包括磷酸肌酸肌酶升高、脂肪酶升高及高血压。1例患者因治疗相关的不良反应出现呼吸衰竭并导致死亡，但考虑和研究药物无关。

　　研究结论：在日本患者中，布加替尼治疗阿来替尼耐药的患者展现了一定的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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