套细胞淋巴瘤（MCL）的中枢神经系统 (CNS) 复发非常罕见（约4%），但患者结局较差，中位生存期仅有3-6个月，大多数患者会死于进展性CNS病变，尚未确定标准治疗方案。基线高危临床、生物学和组织病理学特征均与复发时CNS受累的风险较高相关；传统的治疗策略包括化疗（静脉或鞘内给药)、化放疗联合或单纯放疗，大剂量抗代谢物如大剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX) 和大剂量阿糖孢苷-阿糖胞苷 (HD-Ara-C) 的使用很普遍，但其疗效证据主要是从弥漫性大B细胞淋巴瘤外推而来。

　　伊布替尼可穿透血脑屏障 (BBB)，在出现CNS受累的B细胞恶性肿瘤患者中单药治疗也具有活性。一些病例报告已经证实伊布替尼治疗CNS MCL具有疗效且毒性极小。然而尚无大型系列研究评估伊布替尼治疗CNS复发MCL的疗效和毒性，也未评估伊布替尼对比大剂量抗代谢物化疗免疫治疗的结果。

　　为了解决上述尚无答案的关键问题，Chiara Rusconi教授等进行了一项多中心、国际队列研究，以比较伊布替尼和化学免疫治疗在CNS复发MCL患者的临床结局，结果OS分别为16.8和4.4个月，PFS分别为13.1和3.0个月，证实伊布替尼较血脑屏障穿透性药物化疗（blood-brain barrier penetrating  chemotherapy）的生存获益更高。研究结果近日发表于《BLOOD》。

　　本研究为多中心、观察性回顾研究，纳入复发时累及CNS、未接受过BTK且接受了靶向CNS治疗的连续套细胞淋巴瘤患者，并分为三组：伊布替尼组，接受标准剂量560mg QD治疗；血脑屏障组（blood-brain barrier cohort），包括可穿过血脑屏障的化疗药物以规定剂量治疗的患者（MTX≥2 g/m2、Ara-C≥2 g/m2和异环磷酰胺≥3 g/m2），以下称为大剂量 (HD)；其他治疗组，包括接受不能通过血脑屏障的化疗、仅鞘内化疗或姑息治疗的患者。

　　研究共分析了88例患者，其中伊布替尼组29例（接受标准剂量560mg QD治疗），血脑屏障组29例（27例接受HD-MTX治疗，69%为联合HD-Ara-C），其他治疗组30例(17例仅鞘内化疗，6例为含苯达莫司汀方案，7例为姑息治疗)。整个队列25%接受了联合利妥昔单抗治疗，其中伊布替尼组14%，血脑屏障组36%，其他治疗组26%。MCL初次诊断时整个研究人群的中位年龄为63岁，76%为男性；68例可评估患者中有65%的MIPI评分较高，81例可评估患者中有26%为母细胞样亚型。

　　CNS复发时的中位年龄为65岁，CNS复发前的中位治疗线数为1。65例可评估患者中28例 (43%) 检测到并发全身复发，且血脑屏障组组更常见 (53%)。整个研究人群从初次诊断至CNS复发的中位时间为16个月。CNS复发时，伊布替尼组和血脑屏障组在性别、形态学、B症状、LDH升高、既往含HD-Ara-C方案暴露、既往ASCT和至CNS复发时间均一致，但复发时伊布替尼组年龄高于血脑屏障组（67岁vs 60岁，p=0.005）且ECOG评分0-1的比例分别为79.3%和44.4%(p=0.006)。

　　77例患者可评估。其中伊布替尼组的ORR为78% (CR 46%)，血脑屏障组为46% (CR 21%)，其他治疗组为33% (CRR 13%)，伊布替尼组的ORR高于血脑屏障组(p=0.031)。≥3级非血液学毒性分别为，伊布替尼组3级房颤（n=1）和5级心衰（n=1），血脑屏障组感染（n=2，3级）、白血症（n=1，4级）和肝衰（n=1，4级），其他治疗组3级带状疱疹感染（n=1）和3级腹泻（n=1）。唯一的5级不良事件（心衰）发生于一例75岁患者，有严重心肌病史，伊布替尼治疗后CR，与伊布替尼的关系无法判定。此外伊布替尼组未发生大出血、侵袭性肺部/CNS真菌感染。

　　中位随访29.5个月，整个队列的中位OS为4.3个月，中位PFS为3.0个月。其他治疗组的中位PFS和OS分别为2.2和2.8个月。末次随访时伊布替尼组17例存活，中位治疗11.8个月。血脑屏障组5例患者仍存活（其中2例接受过异基因移植）。

　　作者重点对比了伊布替尼和血脑屏障组的58例患者，伊布替尼组中位PFS和OS分别为13.1和16.8个月，而血脑屏障组分别为3.0和4.4个月，伊布替尼组较血脑屏障组在PFS (p= 0.009)和OS( p= 0.007)均有生存优势。典型形态学和远期（>24个月）CNS-POD患者的PFS和OS均更佳，典型、母细胞样和多形性的中位PFS分别为，中位7.5、4.0和1.7个月，OS分别为8.0、4.2和2.7个月。CNS-POD >24个月和≤24个月的中位PFS分别为13.1和2.5个月，OS分别为16.8和4.2个月。

　　本研究在相对大样本的患者中证实了CNS复发MCL患者伊布替尼治疗的良好结局，虽然受限于回顾性研究，但也证实伊布替尼较血脑屏障透过性化疗具有生存优势，对于这一类难治性患者，应在临床实践中考虑应用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/亿珂(IBRUTINIB)在不同疾病中的用法用量和不良反应是怎样的？

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