既往研究表明，NTRK基因融合与其他致癌驱动因子共变异的情况罕见，NTRK基因融合阳性患者会产生针对一代TRK抑制剂的耐药，获得性的靶点耐药机制是由于激酶结构域发生突变（包括溶剂前沿突变、门控位点突变和xDFG-motif区域的突变）。2022年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了拉罗替尼治疗TRK融合肺癌的疗效数据更新，TRK融合肺癌的基因组特征及ctDNA分析数据。

　　本研究旨在研究拉罗替尼治疗TRK融合肺癌患者的疗效和安全性以及基因组特征。本研究对NCT 02122913和NCT 02576431两个临床试验中应用拉罗替尼治疗TRK融合肺癌患者的临床数据进行分析。患者入组前在本地医院检查NTRK基因融合状态，入组后口服拉罗替尼每次100 mg，每日两次。独立评审委员会（IRC）根据实体肿瘤反应评估标准V1.1（RECIST V1.1），评估客观缓解率（ORR），并依此判定试验的终点事件。通过液体活检检测（Guardant360 和GuardantOMNI）分析循环肿瘤DNA（ctDNA）。

　　研究结果

　　1.患者基线特征

　　经过分析，共有20例转移性TRK融合肺癌患者纳入分析，其中10名患者基线时伴有CNS转移。患者年龄中位数为48.5岁（范围25.0岁-76.0岁），既往接受过3种（中位值）治疗方案。

　　a该患者最初被诊断为小细胞肺癌，后来被重新评估为神经内分泌癌；b患者可能被计入一项以上；c其他（未知的、不可评估的和不适用的）。

　　2.有效性

　　15名患者经IRC评估后，ORR为87%（95% CI：60%-98%），其中8名基线伴有CNS转移患者，ORR为88%（95% CI：47%-100%）。患者接受拉罗替尼治疗的时间范围为2.1个月-51.5+个月。在数据统计截止时，有6名患者正在接受治疗。患者达到临床缓解的中位时间为1.8个月。患者中止治疗的原因为疾病进展（6/9）、医生决策改变（2/9）和方案偏离（1/9）。患者随访时间的中位数为15.6个月，12个月的DoR率为64%（未测得肿瘤缓解持续时间的中位值）。患者PFS中位数为33.0个月（95% CI: 7.6个月-NE），12个月PFS率为62%。对20名TRK融合的肺癌患者随访，其总生存期（OS）中位数为40.7个月（95% CI: 17.2个月-NE），12个月的OS率为86%。

　　3.安全性

　　研究中的治疗相关不良反应（AEs）发生率为80%（16/20），多为1-2级。10%名患者（2/20）出现了3级治疗相关的AE，如肌痛、过敏和体重增加。患者的治疗未因出现AE而中止。

　　4.基因组改变

　　对14名患者进行了ctDNA数据分析，其中13名患者在基线时检测到体细胞突变，表明存在ctDNA。46%（6/13）的患者在拉罗替尼治疗起始时ctDNA检测到NTRK基因融合，且没有检测到除NTRK基因融合外的其他已知致癌突变；7名患者在基线检测到共存的已知致癌突变。

　　CNV：拷贝数变异；indel：插入缺失突变；IRC：独立审查委员会；SNV：单核苷酸变异；TCGA：癌症基因组图谱。

　　在数据截止时，使用拉罗替尼出现疾病进展的6名非小细胞型肺癌（NSCLC）患者中，有5名可获得ctDNA数据,在3名患者中发现了潜在的获得性突变。

　　总结

　　本研究显示,TRK抑制剂——拉罗替尼在TRK融合的肺癌患者中表现出显著且持久的药效以及良好的安全性，使患者生存期延长。同时也证明ctDNA二代测序具有良好的临床应用前景，但其在识别NTRK基因融合或耐药性突变方面的最佳整合方法仍有待进一步开发。当患者出现已知耐药性突变时，可能会导致疾病进展，对此还需要进一步研究确证。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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