作为用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的小干扰核酸（siRNA）疗法，Inclisiran于2020年12月在欧盟获批用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。其创新的小干扰核酸作用机制使患者每年仅需两次皮下注射即可获得降脂疗效。

　　Fitzgerald等的一项Ⅰ期临床试验（单剂量和多剂量）在LDL-C升高的健康受试者中评估了inclisiran的安全性、耐受性、药代及药效学特性。

　　在研究中，研究人员将LDL-C水平>100mg/dl的受试者按3:1的比例随机分组，分别接受皮下注射inclisiran或安慰剂，inclisiran组受试者单次给予递增剂量（剂量为25 mg、100 mg、300 mg、500 mg或800 mg）或多次给药（125 mg，每周四次；250mg，每隔一周一次；300或500 mg每月两次）。

　　研究的主要结局为各组患者不良事件和严重不良事件的发生率；次要结局包括血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、血浆浓度，及空腹血浆PCSK9和血清LDL-C较基线时的变化。

　　咳嗽、肌肉/骨骼疼痛和鼻咽炎是最常见的不良事件。研究中发生的所有不良事件均为轻-中度，且并未因此中断治疗。与安慰剂组（0例）相比，Inclisiran组（2例，11.1%）的不良事件发生率升高。

　　在单剂量阶段，与安慰剂相比，300 mg inclisiran与第84天时的PCSK9水平较基线显著降低相关（p<0.001）。300-800mg剂量组受试者的PCSK9减少范围在69.9%-74.5%；300 mg inclisiran组受试者的减少程度最大（74.5%）。

　　在第180天时，接受25 mg和100 mg inclisiran患者的PCSK9水平恢复到基线值；而inclisiran≥300 mg剂量组受试者的PCSK9水平仍然降低。

　　与安慰剂相比，在第84天时，inclisiran 100 mg组患者的LDL-C水平较基线水平显著降低（36.7%-50.6%，p<0.05）。LDL-C水平的最大降幅为50.6%，发生在500 mg组；800 mg组的降幅则为43.4%。

　　与PCSK9水平的观察结果类似，在180天时，Inclisiran 25 mg和100 mg组患者的LDL-C水平恢复到基线值；≥300 mg组患者的LDL-C水平依然降低。

　　单剂量研究结果确定了一系列inclisiran的最佳固定剂量，并证明inclisiran暴露量以剂量依赖性方式增加。

　　多剂量阶段安全性分析显示，Inclisiran总体耐受性良好，所有组受试者的不良事件均一致。头痛（18%）、背痛（5%）、腹泻（5%）和鼻咽炎（12%）为最常见的不良反应，严重程度为轻-中度。

　　与其他剂量及未进行他汀类药物治疗的受试者相比，300 mg/月组受试者的TEAE发生率最低。总体而言，各治疗组的不良事件发生率无显著的系统性差异。

　　在多剂量阶段中，与安慰剂相比，所有inclisiran组受试者在首次给药后第84天的PCSK9水平均显著降低（p<0.001），且降低幅度相似（71.8%-83.8%）；且在第196天时，PCSK9水平仍较基线降低。

　　在第84天时，与安慰剂对比，所有接受首剂Inclisiran患者的LDL-C均较基线显著降低（45.1-59.7%，p<0.05），除外125 mg/周组。每月给药300 mg组患者的LDL-C降幅最大（59.7%）。此外，与安慰剂组相比，在第196天时，所有inclisiran组患者的LDL-C水平仍降低。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：INCLISIRAN/LEQVIO是动脉粥样硬化领域中安全强化降脂的利器？

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