基于多项Ⅲ期临床试验的成功，目前恩杂鲁胺的国际适应症已经覆盖mCRPC、nmCRPC、mHSPC三个疾病阶段，成为前列腺癌新型抗雄治疗领域的“全能选手”。近日举行的2021年ASCO GU大会报道了PROSPER研究的亚组分析及新型抗雄药物用于nmCRPC患者治疗的疗效评价的荟萃分析，为恩杂鲁胺在晚期前列腺癌患者治疗中的疗效、安全性等提供了更详实、有力的循证医学证据。

　　目前，恩杂鲁胺、阿帕他胺、达罗他胺等新型抗雄药均是NCCN、EAU等国际指南中nmCRPC的推荐治疗，尚缺乏头对头比较。为了间接确定恩杂鲁胺与比卡鲁胺或阿帕他胺、达罗他胺治疗nmCRPC的相对有效性，Tomasz M. Beer等使用相关床试验（PROSPER、SPARTAN、ARAMIS、STRIVE）数据进行网络Meta分析，以评估MFS、OS、PSA进展时间（TTPP）和首次使用化疗时间（TTCH）等关键终点。

　　结果显示，相较于安慰剂，恩杂鲁胺的所有关键终点均有显著获益（MFS、OS、TTCH、TTPP的中位HR分别为0.29、0.73、0.54、0.07）；相较于达罗他胺，恩杂鲁胺的MFS（HR 0.71）、TTPP （HR 0.51）有显著获益；相较于比卡鲁胺，恩杂鲁胺的TTPP （HR 0.18）有显著获益；恩杂鲁胺和阿帕他胺的OS无显著差异（HR 0.94）。

　　Ugo De Giorgi等报告了一项PROSPER研究的事后分析，通过年龄、地域分层，探索不同亚组的OS和安全性。结果显示恩杂鲁胺在不同地理区域（亚洲、欧洲、世界其他 vs 北美）、不同年龄人群（＜70岁和≥70岁）中的OS获益是一致的。

　　在多变量Cox分析中，ECOG状态（1 vs 0）的HR为1.728，95%CI：1.402~2.130，P＜0.0001、PSA对数值（HR 1.185，95%CI：1.085~1.293，P=0.0002）对OS有显著影响。在安全性方面，不同年龄组和不同地理区域的总体安全性是一致的。在两个年龄组之间，报告与治疗期间任何级别紧急不良事件（TEAEs）的患者比例相似，但≥3级的TEAEs中，≥70岁年龄组患者的比例更高。

　　近期的一些PROSPER研究事后分析显示，PSA降幅越大的患者MFS越长（Hussain等，2020年ESMO），而与无PSA进展人群相比，轻度PSA进展患者的转移风险增加（Saad等，《欧洲泌尿外科杂志》，2020年）。Hussain教授在本次ASCO-GU大会上进一步探讨了PSA动态变化与患者预后之间的关系。

　　这一壁报的数据有力地展示了恩杂鲁胺降低nmCRPC患者PSA的幅度和速度。在905例有可用数据的恩杂鲁胺组中，有86%的患者PSA下降≥50%，有38%的患者PSA下降≥90%且最低值＜0.2 ng/mL，27%的患者PSA下降≥90%且最低值≥0.2 ng/mL。恩杂鲁胺组PSA缓解超过50%的患者中，90.3% (n=699/774)出现在前17周内，至最低点的中位时间为332天 (36-1574)。在457例安慰剂组患者中，仅有3%的患者PSA下降≥50%，3例患者PSA降低≥90%。

　　中位OS和MFS随PSA下降程度的增加而延长。相较于PSA下降＜50%的患者，PSA下降50%~90%、≥90%且最低值≥0.2 ng/mL、≥90%且最低值＜0.2 ng/mL的患者死亡风险分别降低51%、74%和90%，转移或死亡风险分别降低64%、82%和94%。以上结果表明，PSA下降程度以及PSA最低值可以作为恩杂鲁胺治疗nmCRPC的重要预后标志物。

　　PROSPER研究是使恩杂鲁胺获批用于nmCRPC患者治疗的关键Ⅲ期临床试验。2018年，发表于NEJM杂志的该研究中期分析结果显示，该研究的主要终点已经达到。恩杂鲁胺+ADT治疗可显著改善nmCRPC患者的MFS（36.6 vs. 14.7月，HR 0.29，，P＜0.001）；2020年的ASCO大会报道了该研究的最终分析结果，即该研究也达到了关键的次要终点OS（67.0 vs. 56.3月，HR 0.73；HR 0.73，P＜0.001）。

　　PROSPER研究入组了来自全球32个国家和地区、超过300个中心的1401例患者。从本次ASCO GU大会上继续报道的PROSPER研究的亚组分析结果可以看出。恩杂鲁胺的疗效与年龄 、地理分布及人种没有相关性，在不同国家和地区以及不同年龄段的nmCRPC患者中均能取得令人满意的临床疗效。似乎临床医生比较担心恩杂鲁胺在临床应用过程中出现神经毒性的发生，但实际上，比较PROSPER、ARAMIS和SPARTAN研究安全性数据后，我们可以发现，三种不同药物的总体AE和3-4级AE发生率非常相近，惊厥等神经系统毒性反应的发生率方面，三种药物治疗患者的总体发生率也很相似，恩杂鲁胺在神经系统并发症偏多主要体现在头痛等一般症状方面。本次ASCO-GU会议上再次对安全性进行了评估，尽管≥70岁的nmCRPC患者在恩杂鲁胺治疗中发生跌倒、骨折及疲劳的风险略高于＜70岁的患者，但总体上恩杂鲁胺治疗患者发生骨折和跌倒等并发症的记录还是明显低于阿帕他胺。因此，针对高龄患者居多的nmCRPC患者，在药物疗效相近的情况下，临床决策可能会更多的依据药物毒性反应谱。

　　PROSPER研究的另一项事后分析则探讨了在恩杂鲁胺治疗nmCRPC患者的过程中，PSA下降幅度与患者预后的关系，该结果与Hussain既往的事后分析也是一致的。整体上，PSA下降幅度越大，患者的OS和MFS则越长，PSA下降最低值＜0.2 ng/mL的患者临床获益尤其显著。这一分析结果提示：PSADT小于10个月的nmCRPC仍然具有对抗雄药物敏感性的异质性，临床医生在治疗过程中可以通过PSA的监测来预测和评估患者肿瘤对治疗药物的反应，对于PSA下降程度不足的患者，也许需要调整治疗方案实现MFS的进一步延长。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩扎卢胺/恩杂鲁胺(XTANDI)可以显著改善去势抵抗性前列腺癌患者的生存期？

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