铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡，其特征是细胞内铁超载和脂质活性氧（ROS）的积累。铁死亡细胞表现出线粒体体积减少、线粒体膜密度浓缩等，还与铁代谢紊乱、脂质过氧化积累、谷胱甘肽（GSH）和SLC7A11缺乏相关。肝纤维化被认为是慢性肝病进展过程中的一种可逆的病理生理过程，其特征是细胞外基质(ECM)的过度积累。肝星状细胞(HSCs)是产生ECM的主要细胞。活化HSC的标志物蛋白如α-SMA、COL1α1和纤维连接蛋白上调。

　　索拉非尼（sorafenib）是一种新型多靶点抗肿瘤药物，索拉非尼是第一个口服的RAF激酶和血管内皮生长因子受体(VEGFR)激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，并可在多种肿瘤模型中提高细胞凋亡率。

　　有研究发现，肝纤维化被认为是慢性肝病进展过程中的一种可逆的病理生理过程，其特征是细胞外基质(ECM)的过度积累。肝星状细胞(HSCs)是产生ECM的主要细胞。活化HSC的标志物蛋白如α-SMA、COL1α1和纤维连接蛋白上调。

　　索拉非尼在5至40μM的浓度范围内剂量依赖性地抑制HSC-T6的细胞活力。与凋亡、坏死抑制剂相比，铁死亡抑制剂表现出更高的逆转索拉非尼处理的HSC活力抑制的能力。此外，在索拉非尼处理的HSC-T6细胞中观察到线粒体凝结和断裂，也通过降低的GSH含量、增加的铁水平和脂质过氧化产物发现了铁中毒事件。索拉非尼处理的HSC中GPX4和SLC7A11的蛋白质水平显著降低，且α-SMA、COL1α1和纤连蛋白的水平下调。以上结果表明，铁死亡与索拉非尼诱导的HSC活化抑制和ECM减少有关。

　　肝脏由肝细胞、HSC、巨噬细胞等组成。用索拉非尼分别处理HSC-T6、小鼠正常肝细胞AML-12和小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞，发现索拉非尼提高了HSC-T6细胞中PTGS2 mRNA、铁、MDA和ROS的水平，下调了GSH含量。然而，AML-12和RAW 264.7细胞中均未显示铁变性事件。以上研究表明索拉非尼在HSC中引起铁死亡，对肝细胞和巨噬细胞的影响很小。因此，在活化的HSC而非其他细胞（如肝细胞和巨噬细胞）中诱导铁死亡是治疗肝纤维化的有效策略。

　　Fer-1和DFO都可以完全消除索拉非尼诱导的铁死亡事件。同时，索拉非尼处理的HSC-T6细胞中GPX4蛋白水平的降低可以被Fer-1和DFO逆转，而SLC7A11蛋白被DFO部分升高，但不受Fer-1影响。此外，观察到索拉非尼处理的HSC-T6细胞中ECM表达减少，并且Fer-1和DFO损害了这一过程。总之，抑制HSC铁死亡会削弱索拉非尼诱导的抗纤维化作用。

　　研究发现索拉非尼引起HSC铁死亡和ECM减少，减轻了CCl4诱导的纤维化肝脏的肝损伤，这可被Fer- 1和DFO消除。此外，索拉非尼处理的HSC- T6细胞中HIF- 1α和SLC7A11蛋白均减少。SLC7A11受HIF- 1α的正调控，证明索拉非尼通过HIF-1α/SLC7A11途径诱导HSC铁死亡，进而减轻肝损伤和纤维化，且用抑制剂阻断铁死亡可抵消肝脏ECM的减少。

　　本研究中的发现表明HSC铁死亡在索拉非尼抗纤维化中起着至关重要的作用。这项研究清楚地表明索拉非尼在HSC中诱导铁死亡，为治疗肝纤维化提供新的靶点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索拉非尼/多吉美(SORAFENIB)在胆道癌中的治疗效果差？

　　更多药品详情请访问  索拉非尼 https://djm.kangbixing.com/