肝内胆管癌（ICCA）是起源于胆管上皮的肝脏恶性肿瘤，占所有胆管癌的15%~20%，近年来，不论是在国内还是国外其发病率呈逐渐上升趋势。ICCA起病隐匿，早期一般不会发生胆管堵塞引起黄疸，所以临床诊断时以中晚期为主，5年生存率非常低。诊断ICCA后，首先会评估能否手术，但适合手术的患者不足30%，由于ICCA的血供不丰富，肝细胞癌常用的介入治疗并不是很适用，因此不能手术的患者往往需要进行全身治疗。由于ICCA发病率偏低，一直未能得到更多关注，全身治疗的发展处于较为滞后状态。既往ICCA的全身治疗主要是化疗，疗效欠佳并且副作用大。一线化疗中位总生存期（OS）仅11.2个月，同时一线治疗失败后无标准二线治疗方案。现有二线化疗方案中位OS为6个月左右，中位无进展生存期（PFS）为3个月左右，客观缓解率（ORR）不足10%。不能手术治疗的ICCA患者迫切需要新的治疗方法。随着ICCA发病率的不断升高，近年针对ICCA治疗的研究逐渐增多，主要集中于靶向治疗、局部治疗、免疫治疗或者是以上治疗的各种组合，但几乎均未得出确定性结论。培美替尼就是在这种背景下脱颖而出，作为一线化疗失败后的二线治疗新选择，其ORR（包括完全缓解和部分缓解）可达到35.5%，疾病控制率（DCR）为82%, 中位PFS为6.9个月，中位OS可达21.1个月。培美替尼因为其卓越的疗效数据通过FDA的加速审批，并被纳入NCCN治疗指南。新型靶向制剂培美替尼给临床医师治疗ICCA提供了有效的新选择，也为ICCA患者带来了治疗的新希望。

　　FGF/FGFR信号通路在肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和血管生成中起重要作用。在这条通路上有23个FGF配体，4个FGFR家庭成员（FGFR1～4）。胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，FGFR2融合/重排的基因改变几乎仅发生在肝内胆管癌中，发生率在10％~16％。

　　培美替尼是一种选择性的强效口服的FGFR 1、2和3亚型的竞争性抑制剂，作用于FGFR胞内激酶作用区，通过阻断胞内激酶与ATP结合的活性，阻断导致细胞增殖/迁移/血管生成等相关的FGF/FGFR异常信号，进而发挥其治疗作用。临床前研究已证实其对相关FGFR基因改变导致的多种肿瘤具有显著的抑瘤作用。

　　FIGHT-202是一项多中心、开放标签、单组、多队列的Ⅱ期研究，纳入年龄≥18岁、既往至少接受过一线治疗后进展的局部晚期或转移性胆管癌患者。分为3个队列：携带FGFR2融合/重排的患者，携带其他FGF/FGFR改变的患者，无FGF/FGFR改变的患者。培美替尼口服，起始剂量13.5mg qd，21天为1周期，服14天停7天，直至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回知情同意或医生决定停药。主要终点是FGFR2融合/重排患者的ORR。次要终点是在其他FGF/FGFR改变患者、所有FGF/FGFR改变患者、以及无FGF/FGFR改变患者的ORR、缓解持续时间、疾病控制率（DCR）、PFS、OS、安全性和人群药代动力学。107例FGFR2融合/重排患者中，ORR为35.5％（95％CI 26.5%~45.4%），DCR为82%。中位PFS为6.9个月，中位OS 21.1个月。

　　最常见的不良事件是高磷血症[（60％），无论原因]。高磷血症是FGFR抑制剂共有的副作用，临床易管理，可通过饮食调节、使用磷酸盐结合剂降磷治疗或剂量调整来控制。与其他FGFR抑制剂相比，培美替尼的副作用更小，安全性更好。

　　培美替尼用于FGFR2融合/重排的经治肝内胆管癌患者，ORR为 35.5%，DCR为 82%，PFS 为6.9个月，OS可达 21.1个月，全面超越现有的二线化疗数据（ORR 不足10%，中位PFS 3个月左右，中位OS 6个月左右） ，展现出强效的抑瘤作用和治疗潜力，以及良好的安全性。

　　目前可用于FGFR2基因融合/重排改变的检测方法主要包括NGS、PCR和FISH。二代测序目前临床运用广泛，检测精准，可以准确检测FGFR2融合/重排等基因异常改变，但耗时长，一般需要8~14天，可能因此延误患者的治疗时机，同时相比其他检测方法，NGS检测价格较高。PCR检测简单快捷，价格便宜，临床运用广泛，经验成熟， 检测时长约3天，PCR检测的基因片段较小，可涵盖的基因数量有限，在检测如FGFR2融合/重排时，可能导致假阴性发生。FISH检测的方法临床运用广泛，经验成熟，检测快速准确，可以检测FGFR2融合/重排等基因异常改变，价格适中，检测时长3~5天，对于筛选携带FGFR2融合或重排改变的ICCA患者，FISH是一种比较合适的临床诊断方法。

　　2020年4月17日美国FDA加速批准培美替尼上市，成为全球首款治疗ICCA的靶向药物，并且自2020年第2版NCCN肝胆肿瘤指南始，培美替尼就写入了肝内胆管癌（FGFR2融合/重排）二线治疗推荐。

　　FIGHT-202研究中，培美替尼用于FGFR2融合或重排的经治肝内胆管癌患者，无论在ORR 、PFS还是OS结果上，均较既往的二线化疗有了突破性的提高，且安全性良好，结果令人鼓舞。作为一种新型的靶向药物， 培美替尼给了医师一个可以有效治疗ICCA的新选择，也让晚期ICCA患者看到了新的治疗希望。基于FIGHT-202的结果，培美替尼 vs 吉西他滨+顺铂一线治疗FGFR2融合/重排肝内胆管癌的Ⅲ期FIGHT-302研究已在进行中，期待培美替尼在一线治疗取得成功，尽早惠及更多肝内胆管癌患者。

　　同时基于FGFR抑制剂的机理，在和FGFR1/2/3相关的基因改变导致的多种肿瘤中，如食管癌、骨髓增殖性肿瘤（MPN）等，也期待培美替尼作为高效选择性的FGFR抑制剂能够为更多的病患带去治疗的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：培美替尼/培米替尼(PEMIGATINIB)治疗晚期胆管癌患者的疗效和安全性分析

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