一项多中心、随机、开放标记、Ⅱ期临床试验招募了未经ARPI治疗的mCRPC患者和预后不良特征的患者（肝转移、雄激素剥夺治疗后进展到 mCRPC少于12个月、或者6项临床标准中≥4项（详见原文））。患者按照1:1随机分组，分别给予卡巴他赛联合泼尼松治疗（A 组）、恩扎鲁胺或阿比特龙联合泼尼松治疗（B 组）。病人可以在进展后交叉。主要终点是一线治疗的临床获益率（定义为PSA 反应≥50%，影像学反应，或疾病稳定期≥12周）。其他终点，包括总体生存率以及一线和二线治疗的进展时间。最终纳入了95例患者，随机接受卡巴他赛（n=45）或ARPI（n=50：27例阿比特龙，23例恩杂鲁胺）治疗。

　　一线使用卡巴他赛的临床获益率高于ARPI（80％vs 62％，P = 0.039。另外，卡巴他赛组患者病情稳定超过12周的比例为75％，ARPI组为56％（P = 0.083），而影像学反应率（22％ vs 21％，P = 1.00）或PSA下降≥50％（57％ vs 54％，P = 0.84）无差异。一线卡巴他赛治疗的中位治疗持续时间为6.6个月，ARPI为5.5个月（P = 0.66）。一线使用卡巴他赛和一线使用ARP1的总生存期无差异（中位37.0 vs 15.5 mon，HR = 0.58，P = 0.073）。一线治疗的进展时间/PSA进展时间或无进展生存期无差异。

　　基线ctDNA fraction高于队列中位数（≥15％）与较短的进展时间（HR = 2.38, P < 0.001）和较低的总生存期（HR=3.71，P < 0.001）相关。这些关系是渐进的。令人惊讶的是，只有一名基线ctDNA fraction≤2％的患者死亡（HR = 38.22，P < 0.001）。65例患者在开始一线治疗10-14周后（中位数12周）收集cfDNA样本。观察到13例患者的ctDNA fraction相对于基线升高，52例患者的ctDNA fraction降低或没有变化。相对于基线ctDNA fraction升高的患者，在一线治疗中进展时间较短（中位2.8 vs 6.9 mon，HR = 5.59，95％CI: 2.68-11.64，P < 0.001）。在第一次和第二次进展中收集的ctDNA样本显示出比基线样本更高的ctDNA fraction（中位数28％ vs 14％，P = 0.035）。在所有89个连续进展样本中，ctDNA fraction的中位数增加了2.4％（P = 0.063）。

　　在28例患者中鉴定出胚系和/或体系DNA损伤修复基因缺陷。总体而言，DNA损伤修复基因缺陷的发生频率高于使用相同方法分析的、未经选择的mCRPC试验人群（29％ vs 9％，P < 0.0001）。试验队列中，胚系缺陷（患者：11％vs 4％，P = 0.0003）和体系缺陷（患者：25％vs 7％，P = 0 0004）与未经选择的mCRPC之间，在不良预后方面存在差异。所鉴定的体系DNA修复缺陷均未显示cfDNA时间点之间的等位基因 fraction发生变化。相对于基线，在ctDNA阳性进展样本中没有更常见的基因组突变被检测到。在单因素分析中，基线cfDNA样本中TP53、RB1和PI3K通路缺陷的发现与较差的生存期相关。41名患者（43％）的基线cfDNA样本中检测到AR扩增，并且与ARPI和卡巴他赛的病程进展时间较短有关，但对两种治疗的作用无明显影响（P = 0.42）。基线AR扩增还与较短的总生存期相关。

　　与ARPI相比，卡巴他赛具有较高的临床获益率。然而，对于未经ARPI治疗的、预后不良的mCRPC患者，两种治疗方法仍应是重要的选择。ctDNA fraction是独立于临床特征的预后指标，有望作为分层生物标志物使用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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