结直肠癌（CRC）是全球第三大最常见的癌症。大约一半的CRC患者会发生远处转移，他们中的大多数最终因转移性结直肠癌（mCRC）而死亡。西妥昔单抗是一种在KRAS和NRAS野生型结直肠肿瘤中靶向EGFR的单克隆抗体药物。与西妥昔单抗相关的副作用大多是皮肤反应，如皮疹、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎、毛发异常和黏膜炎等皮肤不良反应。由于暴露-效应关系既适用于疗效，也适用于安全性，因此皮肤反应可以作为其抗肿瘤疗效的标志，这一概念被称为“No pain, No gain”(“没有痛苦，就没有收获”)。

　　例如，在FIRE-3研究中，发现mCRC患者的西妥昔单抗相关皮肤反应（Cet-ST）与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）之间存在显着相关性。与Cet-ST 0-1级相比，Cet-ST 2-3级亚组的PFS（13.6个月 vs 10.3个月，P=0.005）和OS（41.0个月 vs 26.3个月，P=0.014）显着更长。这种关系表明西妥昔单抗诱导的皮肤反应可作为疗效的替代标记物。

　　BRAF抑制剂（BRAFi，如康奈非尼）是靶向BRAF突变的抗肿瘤药物。在美国和欧洲，康奈非尼联合西妥昔单抗获批用于治疗经治的BRAF V600E突变mCRC成人患者3。BEACON研究探索了康奈非尼联合西妥昔单抗（两联组）用于BRAF突变mCRC的疗效与安全性，对照组为化疗联合西妥昔单抗。研究结果显示，两联组OS为9.3个月，对照组OS为5.9，两联组的死亡风险相比对照组降低了39%（风险比为0.61，95%CI [0.48, 0.77]）。

　　而且令人惊讶的是，两联组的皮肤毒性相比对照组还有明显减轻，痤疮样皮疹的发生率为29% vs. 39%。并且两联组几乎没有严重皮肤毒性的相关报告，≥3级痤疮样皮疹的发生率低于1%，而对照组为3%5。也就是说西妥昔单抗联合康奈非尼给BRAF突变mCRC患者带来疗效的同时，西妥昔单抗相关皮肤不良反应也减轻了！并非前述的“No pain, No gain”，那这背后的分子机制是怎么样的呢？

　　（1）西妥昔单抗会诱导表达EGFR的健康皮肤细胞发生细胞凋亡

　　EGFR在肿瘤细胞和健康的角化细胞中都有表达，所以靶向EGFR的抗体药物在抗肿瘤的同时都会引起角化细胞的凋亡，从而触发皮肤反应2。其作用机制为通过与EGF竞争性结合EGFR的胞外域，破坏EGFR二聚化构象，进而阻断后续RAS-BRAF-ERK信号通路的激活6。对于BRAF突变mCRC而言，肿瘤细胞的RAS-BRAF-ERK信号通路因BRAF突变而持续激活，单用靶向EGFR方案的抗肿瘤疗效不显着。

　　（2）BRAF抑制剂会激活健康皮肤细胞的ERK信号通路促进细胞增殖

　　BRAF突变只影响到肿瘤细胞，而正常细胞（如皮肤细胞）则为BRAF野生型。BRAFi在靶向BRAF突变，阻断RAS-BRAF-ERK信号通路发挥抗肿瘤作用的同时，对BRAF野生型的正常细胞还会触发ERK信号通路的异常激活，导致细胞增殖。在黑色素瘤患者中，BRAFi与皮肤鳞状细胞癌的发生相关。

　　（3）康奈非尼促进健康皮肤细胞的增殖抵消西妥昔单抗诱导的细胞凋亡

　　当康奈非尼联合西妥昔单抗治疗BRAF突变mCRC时，康奈非尼引起的ERK异常磷酸化和随后的细胞增殖降低了西妥昔单抗对角质细胞的细胞毒性作用。所以BEACON研究中康奈非尼联合西妥昔单抗组皮肤毒性减轻可能正是基于这一机制。

　　(4) MEK抑制剂会限制BRAFi对皮肤细胞增殖的促进作用

　　最后，添加MEK抑制剂可以限制BRAFi对ERK通路的异常激活和随后的皮肤细胞增殖。在BEACON研究的比美替尼联合康奈非尼和西妥昔单抗组（三联组）中进一步添加了靶向MEK的比美替尼。结果发现与两联组相比，三联组又使西妥昔单抗相关皮肤毒性增加了，痤疮样皮疹的发生率为49%，≥3级痤疮样皮疹的发生率为2%，均高于两联组。

　　综上所述，这些结果从分子机制的角度解释了为什么西妥昔单抗联合康奈非尼给BRAF突变mCRC患者带来疗效的同时，西妥昔单抗相关皮肤不良反应也会减轻。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈非尼(ENCORAFENIB)联合西妥昔单抗加比美替尼改善了结直肠癌患者的生存期？

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