索托拉西布是可特异、不可逆地抑制KRASG12C的小分子。索托拉西布共价结合到开关Ⅱ区域（仅存在于非活性GDP结合构象）的口袋，捕获非活性状态的KRASG12C，并抑制KRAS致癌信号。CodeBreaK100试验的1期部分纳入了携带KRAS p.G12C突变，既往接受过治疗的晚期实体瘤患者，结果表明，索托拉西布单药治疗具有令人鼓舞的安全性和疗效，而且对NSCLC患者亚组的抗癌活性尤其有前景。

　　一项单组2期试验中，研究了口服索托拉西布（每日一次，每次960 mg）对接受过标准治疗的KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者的抗癌活性。主要终点是经独立集中审核后确定的客观缓解（完全或部分缓解）。关键次要终点包括缓解持续时间、疾病控制（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）、无进展生存期、总生存期和安全性。本试验评估了探索性生物标志物与索托拉西布应答情况之间的关联。

　　试验纳入的126例患者中，大多数（81.0%）既往接受过铂类化疗及程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂治疗。根据集中审核结果，124例患者在基线时有可测量病变，并进行了应答情况评估。本试验观察到46例患者达到客观缓解（37.1%；95%置信区间[CI]，28.6～46.2），其中4例（3.2%）完全缓解，42例（33.9%）部分缓解。中位缓解持续时间为11.1个月（95% CI，6.9～无法评估）。100例患者（80.6%；95% CI，72.6～87.2）达到疾病控制。中位无进展生存期为6.8个月（95% CI，5.1～8.2），中位总生存期为12.5个月（95% CI，10.0～无法评估）。126例患者中有88例（69.8%）发生了与治疗相关的不良事件，其中25例发生了3级事件（19.8%），1例发生了4级事件（0.8%）。试验在根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷及STK11、KEAP1或TP53共现突变定义的亚组中观察到缓解。

　　随着免疫疗法被纳入晚期NSCLC的一线治疗，新诊断KRAS突变型NSCLC患者的现行标准治疗通常包括免疫检查点抑制剂（单药治疗或联用化疗）。然而，对于免疫治疗和铂类双药化疗后疾病进展的患者，可选择的有效二线药物很少。这一情况下的标准治疗是培美曲塞或多西他赛单药化疗，但患者结局不能令人满意，只有不到10%的患者缓解，中位无进展生存期不到4个月。在REVEL试验和LUME-Lung 1试验中，多西他赛分别加用雷莫芦单抗（血管内皮生长因子受体2抗体）或尼达尼布（广泛作用的受体酪氨酸激酶抑制剂）后，患者生存期超过接受多西他赛单药治疗。雷莫芦单抗+多西他赛联合治疗使患者的中位无进展生存期达到4.5个月，缓解率达到23%。 

　　KRAS突变肿瘤中的共现基因组改变对肿瘤生物学和全身性治疗的疗效有影响。索托拉西布对一系列常见的共现突变（包括STK11和KEAP1，二者均与NSCLC患者结局较差和预后不良相关）均显现出抗癌活性。在KEAP1为野生型的STK11突变型肿瘤患者中，缓解率在数值上高于其他亚组或可评估的全部患者这一发现值得关注，因为STK11的失活改变可导致KRAS突变NSCLC患者对PD-1和PD-L1抑制剂和多西他赛原发性耐药。试验观察到KEAP1突变型肿瘤患者接受索托拉西布治疗后也达到缓解，但缓解率低于野生型KEAP1患者。这些探索性分析的统计学功效不足，且各亚组的95% CI重叠，因此应谨慎解读结果。未来应开展前瞻性研究，确定从索托拉西布治疗中有不同程度获益的患者亚组。

　　试验的2期部分，索托拉西布使KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上迅速而持久地获益。在既往接受过治疗，且携带KRAS p.G12C突变的局部晚期、不可切除或转移性NSCLC患者中比较索托拉西布和多西他赛的3期试验正在进行中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB)联合方案治疗KRASG12C突变实体瘤安全性如何？

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