肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤之分。实体瘤即有形瘤，可通过临床检查如x线摄片、CT扫描，B超或触诊扪及到的有形肿块称实体瘤。非实体瘤、X线、CT扫描，B超及触诊无法看到或扪及到的肿瘤，如血液病中的白血病就属于非实体瘤。实体瘤可以通过影像学检查发现有局部的肿块、占位性病变，对肿块和占位性病变作穿刺活检或者手术切除活检，可以找到癌细胞，从而明确为实体瘤或者癌症的情况。

　　BRAF基因突变是一种广谱的基因突变，在恶性实体瘤中的发生率约为7%，恶性黑色素瘤中约为40%~60%、甲状腺乳头状癌为30%~80%、晚期结直肠癌为5%~15%、肺癌2%~4%、恶性胶质瘤3%，并在多种发病率较低的肿瘤包括浆液性卵巢癌、胆管癌、胰腺癌均有一定表达。在血液肿瘤中慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、多发性骨髓瘤也存在BRAF突变。

　　达拉非尼和曲美替尼分别为BRAF和MEK的酪氨酸酶抑制剂（TKI），是一种治疗BRAF V600E肿瘤的常用组合。该组合方案此前已在几种BRAF V600E突变的癌症中显示出活性，如肺癌（已获批）、黑色素瘤（已获批）、甲状腺未分化癌（已获批）、胆道肿瘤。

　　BRF117019（ROAR），NCI-MATCH和CTMT212X2101（X2101）的3项临床研究数据支持了本次FDA批准，同时得到了COMBI-d、COMBI-v和BRF113928的结果支持。

　　ROAR研究是一项多队列、多中心、非随机、开放标签研究，经初筛携带BRAF V600E突变的105例成年患者作为试验人群，包括高级别胶质瘤(n=45)、胆管癌(n=43)、低级别胶质瘤(n=13)、小肠腺癌(n=3)、胃肠道间质瘤(n=1)和间变性甲状腺癌。根据当地对BRAF V600E突变状态的评估纳入患者。105例患者中有93例经中心实验室确诊携带BRAF突变。

　　单臂、开放标签NCI-MATCH研究纳入胃肠道肿瘤(14)、肺癌(7)、妇科或腹膜肿瘤(6)、中枢神经系统肿瘤(4)、下颌骨成釉细胞瘤(1)等成人实体瘤患者，黑色素瘤、甲状腺癌或结直肠癌患者被排除在外。

　　研究者对这两项试验的131例患者进行分析。基线特征：中位年龄为51岁，其中20%的患者年龄为65岁或以上；56%的患者为女性；85%的患者是白人，9%是亚洲人，3%是黑人；大多数患者(56%)ECOG表现状态为1，37%状态为0，6%状态为2；90%的接受过全身治疗。

　　X2101研究是一项多中心、开放标签、多队列试验，包括难治性或复发性实体肿瘤儿童患者。C部分是达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变患者的剂量递增队列。D部分为达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变低级别胶质瘤患者的扩展队列。

　　主要衡量疗效的标准为独立评审委员会评估和RANO标准的ORR。在48例儿童患者中观察到了达拉非尼联合曲美替尼的疗效，其中34例为低级别胶质瘤，2例为高级别胶质瘤。

　　在C、D部分中，BRAF V600E突变的低级别胶质瘤和高级别胶质瘤患者的中位年龄为10岁（范围1-17），50%为男性，75%是白人、8%是亚洲人、3%是黑人，58%的患者Karnofsky/Lansky体能状态为100。83%的患者之前接受过手术治疗，2.8%的患者之前接受过体外放射治疗，92%的患者之前接受过全身治疗。

　　综上，结果显示在BRF117019（ROAR）和NCI-MATCH的H组研究中（共131名成人患者，包括24种肿瘤类型），达拉非尼+曲美替尼在携带BRAF V600E的实体瘤患者中总缓解率（ORR）高达80%。在CTMT212X2101（X2101，共36名儿童患者）的儿童肿瘤研究中，在携带BRAF V600E的实体瘤患者中的总缓解率（ORR）为25%(95%CI，12%-42%)，78%的患者 DOR≥6 个月，44%的患者DOR≥24 个月，并表现出可接受的安全性特征。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼/达拉菲尼(TAFINLAR)加曲美替尼治疗黑色素瘤患者有长期获益？

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