约10%的转移性结直肠癌（mCRC）患者携带BRAF突变，主要为BRAFV600E突变，其与预后不良密切相关。由于传统化疗方案的生存获益有限，BRAFV600E突变型mCRC的治疗仍然面临着挑战，目前对于BRAFV600E突变型mCRC患者一线治疗仍存在未被满足的需求。西妥昔单抗联合BRAF抑制剂在BRAFV600E突变患者中的疗效和安全性已在BEACON等研究中得到验证，在美国、加拿大、欧洲和日本被批准用于经治的BRAFV600E突变mCRC患者。BREAKWATER（NCT04607421）是一项正在进行的Ⅲ期研究，旨在评估西妥昔单抗联合康奈非尼±化疗对比化疗±贝伐珠单抗一线治疗BRAFV600E突变型mCRC的疗效。

　　BREAKWATER是全球多中心、开放标签、随机、并设计有安全性导入期（Safety Lead-In,SLI）的Ⅲ期研究，在经组织、血液检测确定的BRAFV600E突变mCRC、既往接受过最多一种治疗的患者中进行。

　　SLI阶段纳入的患者进入两个平行队列：康奈非尼+西妥昔单抗（EC）+mFOLFOX6和EC+FOLFIRI,2020年12月21日开始入组。治疗方案：康奈非尼300mg qd、西妥昔单抗500mg/m2 q2w 、mFOLFOX6或FOLFIRI q2w；28天为一个治疗周期。主要研究终点为剂量限制性毒性（DLT）的发生率；次要研究终点为EC+mFOLFOX6/FOLFIRI方案的总体安全性和耐受性、康奈非尼与伊立替康/奥沙利铂药物间的相互作用。SLI阶段的研究目的是评估BREAKWATER SLI阶段在安全性和药代动力学（PK）的数据，识别化疗对于EC的作用以应用在BREAKWATER研究Ⅲ期阶段。

　　SLI阶段纳入57例患者，在数据截止日期（2021年9月13日），45例（79%）患者正在接受治疗，其中EC+mFOLFOX6队列20例（74%），EC+FOLFIRI队列25例（83%）。康奈非尼治疗的中位持续时间在EC+mFOLFOX6队列为14（0-27）周，在EC+FOLFIRI队列为15（0-31）周。研究期间未观察到新的安全信号。EC+FOLFIRI队列中1例患者发生持续7天以上4级中性粒细胞减少的剂量限制性毒性（DLT），此外没有其他DLTs报道；EC+FOLFIRI队列中1例患者死于肠梗阻。

　　患者纳入药物间相互作用分析的条件：在C1D15（第1周期第15天）达到稳态的康奈非尼水平；在C1D1或C1D15中康奈非尼、奥沙利铂或伊立替康的剂量没有减少；在C1D1和C1D15有相匹配的估计暴露参数（Cmax,AUCinf或AUClast）

　　1. 在EC+mFOLFOX6队列，测量血浆和血浆超滤液中铂浓度的血液样本分别于C1D1和C1D15开始奥沙利铂输注后的0（剂量前）、1、2、3、4、6、8和48小时采集。结果显示，与单次给药康奈非尼的数值相比，稳态的康奈非尼对奥沙利铂暴露没有显着改变。

　　2. 在EC+FOLFIRI队列，测量伊立替康及其代谢物SN-38血浆浓度的血液样本分别于C1D1和C1D15开始伊立替康输注后的0（给药前）、0.75、1.5、2.5、3.5、5.5、7.5和48小时采集。数据显示，伊立替康及其活性代谢物SN-38的AUCinf在有稳态康奈非尼时相比无稳态康奈非尼时分别显着降低了24%和38%；Cmax的变化不显着。

　　基于BREAKWATER研究SLI的整体数据，Ⅲ期阶段将比较康奈非尼+西妥昔单抗± mFOLFOX6对比mFOLFOX6/FOLFOXIRI/CAPOX±贝伐珠单抗在初治BRAFV600E突变mCRC患者的临床疗效。随着在BRAFV600E突变人群中的不断探索，研究发现BRAF抑制剂在肠癌中可导致ERK对于EGFR的负反馈，从而激活MAPK通路，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞迁移增殖和血管生成，因此单药治疗的疗效不佳2.通过靶向MAPK通路中的多个靶点，如同时阻断EGFR和BRAF,理论上可克服这种负反馈性激活以获得更有效的抗肿瘤效果，相应的多靶点联合研究应运而生，并在后线治疗取得突破的结果下进一步探索一线治疗的治疗效果。

　　SWOG S1406研究3探索了VIC方案（BRAF抑制剂维莫非尼+EGFR抑制剂西妥昔单抗+伊立替康）在BRAFV600E突变/RAS野生型mCRC后线治疗的疗效，结果表明与对照组西妥昔单抗联合伊立替康相比，VIC方案中位无进展生存（PFS）由2.0个月延长至4.2月，疾病进展风险降低50%（HR=0.5 95%CI,0.32-0.76，P=0.001），在42%的患者进展后由对照组交叉至试验组进行治疗的前提下，中位总生存（OS）仍有延长趋势：由5.9个月延长至9.6月（HR=0.77, 95% CI,0.50-1.18，P=0.23）。基于此研究结果，VIC方案被CSCO指南推荐用于RAS野生/BRAFV600E突变型mCRC的二线治疗.

　　BEACON研究5是首个探索BRAFV600E突变型mCRC患者中使用BRAF/MEK抑制剂联合抗EGFR单抗后线治疗的Ⅲ期研究（NCT02928224），旨在对比三靶联合（EGFR抑制剂西妥昔单抗+BRAF抑制剂康奈非尼+MEK抑制剂比美替尼）或双靶联合（EGFR抑制剂+BRAF抑制剂）治疗与化疗+EGFR抑制剂治疗的疗效差异，结果表明三靶组和双靶组与对照组相比均能显着改善BRAFV600E突变型经治mCRC患者的OS,并显着提高ORR.康奈非尼联合西妥昔单抗组mOS达到9.3个月，对照组为5.9个月；两组客观缓解率（ORR）分别为20%和1.8%。因此，与标准化疗联合西妥昔单抗相比，康奈非尼联合西妥昔单抗显示出更优的疗效及可接受和可管理的安全性。三靶组和双靶组疗效无显着差异，但MEK抑制剂的加入增加了毒性，基于此，NCCN指南仅推荐双靶向方案用于BRAFV600E突变mCRC的二线及以上治疗，2021年CSCO指南新增BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂作为RAS野生/BRAFV600E突变型mCRC的二线治疗选择。

　　近年，对于BRAFV600E突变型mCRC的一线治疗也有很多探索，FIRE4.5研究6结果支持使用FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗用于一线治疗，ORR为51%，中位PFS为8.3个月，中位OS为16.8个月。但这样的强力治疗模式对患者的基础体力状况要求较高，临床需要挑选合适的人群谨慎使用，存在一定局限性。ANCHOR研究7是首个对BRAFV600E突变mCRC患者一线使用BRAF抑制剂康奈非尼+MEK抑制剂比美替尼+EGFR抑制剂西妥昔单抗的单臂、Ⅱ期研究。研究采用了二阶段研究设计，只有在第一阶段观察到≥12例缓解人数后才会进行第二阶段，共招募95例患者，cORR（基于当地审查确认的客观缓解率）为47.8%[95%CI 37.3%-58.5%]，因为95%CI的下限为超过了拒绝无效假设所需的30%的预设阈值，因此研究达到了主要终点；中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。三药疗法的耐受性良好，可控性强，无新的安全性信号。这些令人鼓舞的结果支持探索康奈非尼+西妥昔单抗联合化疗在一线治疗中的应用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈非尼/康奈菲尼联合西妥昔单抗在结直肠癌患者中有显着的疗效？

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