仑伐替尼加上派武单抗(Keytruda)的组合显示，对于先前接受过PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的转移性透明细胞肾细胞癌(RCC)患者，其抗肿瘤活性令人鼓舞。在IKCS2020虚拟体验中展示了第二阶段试验(NCT02501096)。

　　结果表明，根据研究者的评论，在第24周时，根据免疫相关的RECIST(irRECIST)标准，该双态药物引起的客观缓解率(ORR)为53.8%(95%CI，43.8-63.7)。此外，有52例患者确认了部分缓解(PR)，而3例患者确诊为完全缓解(CR)，通过独立影像检查(IIR)和irRECIST，ORR为52.9%(95%CI，42.8-62.8)。通过IIR和RECISTv1.1标准评估时，ORR也被发现为52.9%(95%CI，42.8-62.8)。

　　仑伐替尼和pembrolizumab的组合显示了已接受过抗PD-1治疗的转移性透明细胞RCC患者的抗肿瘤活性，无论先前使用抗VEGF或先前使用nivolumab[Opdivo]加ipilimumab[Yervoy]治疗，其疗效均得以维持。2016年5月，FDA批准VEGF抑制剂仑伐替尼与依维莫司(Afinitor)联合用于先前接受抗血管生成治疗的晚期RCC患者。

　　在一项多中心，开放标签的2期临床试验中，研究人员着手检查仑伐替尼加pembrolizumab在RCC患者中的病情已因免疫检查点抑制而恶化。共有104名患者入选RCC队列。为了符合参加资格，患者必须具有转移性透明细胞RCC，并根据RECISTv1.1标准具有可测量的进行性疾病，并在检查点抑制后至少4周被确认。患者每天口服20毫克的仑伐替尼，并每3周服用200毫克的静脉注射派姆单抗。试验的主要终点是第24周的ORR，主要的次要终点包括ORR，无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)以及安全性和耐受性。

　　中位年龄为60岁。大多数患者，即77%是男性，有77%曾接受过肾切除术。45%的患者的ECOG绩效状态为0，而55%的患者的状态为1。就风险而言，有36%的患者被确定为良好根据MSK癌症中心(MSKCC)标准的风险，中度风险为42%，不良风险为22%。根据国际转移RCC数据库联合会风险标准，分别有17%，59%和24%的患者具有良好，中等和较差的风险。此外，42%的患者患有PD-L1阳性肿瘤，而41%的患者则没有。16%的患者没有可用的信息。

　　结果显示，根据研究者的评论，在接受过抗PD-1/PD-L1先前治疗和VEGF抑制治疗的患者子集中，患者的ORR为60.3%(95%CI，47.7-72.0)，n=68和IIR和irRECIST标准以及IIR和RECISTv1.1标准的51.5%(95%CI，39.0-63.8)。在那些未接受过免疫治疗和VEGF治疗的患者中(n=36)，ORR分别为52.8%(95%CI，35.5-69.6)和55.6%(38.1-72.1)。在先前接受尼古鲁单抗/依匹莫单抗的患者亚组中(n=38)，根据研究者的回顾性评估，仑伐替尼/pembrolizumab的ORR为50.0%(95%CI，33.4-66.6);根据IIR和irRECIST和RECISTv1.1标准，ORR为55.3%(95%CI，38.3-71.4)。

　　根据研究者的评价，未接受过nivolumab/ipilimumab(n=66)治疗的患者接受来伐替尼/pembrolizumab的ORR为62.1%(95%CI，49.3-73.8)。根据IIR，irRECIST和RECISTv1.1标准，这些患者的ORR为51.5%(95%CI，38.9-64.0)。无论患者是否接受VEGF靶向治疗或先前的nivolumab加ipilimumab治疗，ORR都是相似的。

　　此外，每次研究者审查对仑伐替尼/pembrolizumab的反应中位时间为2.1个月，根据IIR和iRECIST标准为2.6个月，而根据IIR和RECISTv1.1标准为2.7个月。根据RECISTv1.1标准，接受仑伐替尼加pembrolizumab的大多数患者出现肿瘤缩小，其中7例患者报告通过IIR减少了靶病变100%。值得注意的是，发现这些反应是持久的。总体而言，根据RECISTv1.1标准，IIR得出的仑伐替尼/pembrolizumab的中位PFS为10.8个月(95%CI，7.8-13.6)，根据irRECIST标准为11.8个月(95%CI，9.5-17.7)。报告的双峰还没有达到中位操作系统(95%CI，16.7-未达到[NR])。

　　在接受过抗VEGF治疗的患者中，仑伐替尼/pembrolizumab的中位PFS为9.4个月(95%CI，7.4-13.1)，而OS的中位值为NR(95%CI，16.7–NR)。在先前未接受VEGF抑制的患者中，中位已达到PFS(95%CI，9.5–NR)或中位OS(95%CI，14.9–NR)。在先前接受了尼伏鲁单抗加ipilimumab治疗的患者中，PFS中位数为11.1个月(95%CI，5.5–NR)，而OS中位数为14.9个月(95%CI，13.1–NR)。在那些未接受过双重免疫疗法治疗的患者中，PFS的中位数为10.4个月(95%CI，7.6-15.8)，而尚未达到OS的中位数(95%CI，NR–NR)。

　　该试验的中位治疗时间为8.3个月。仑伐替尼的预期剂量中位数为73%，pembrolizumab给药的中位数为12。此外，仑伐替尼的剂量中位数据报道为14.59mg/day。在安全性方面，有99%(n=103)报告了与仑伐替尼/pembrolizumab治疗相关的毒性反应;60%(n=62)的患者严重程度达到3或4级。具体而言，报告了5种4级治疗相关的不良反应(TRAE)，包括增加的天冬氨酸转氨酶，增加的脂肪酶，憩室炎，大肠穿孔和心肌梗塞。还报告了两种5级毒性，即上消化道出血和猝死。

　　15名患者出现毒性反应，导致治疗中断。64例患者需要降低仑伐替尼的剂量，而45例患者需要降低pembrolizumab的剂量。在接受联合治疗的患者中，有20%或更多的患者报告了TRAE，包括疲劳(55%，任何等级;5%，3级)，腹泻(分别为46%和8%)，蛋白尿(38%和10%)，高血压(38%和21%)，高血压(38%和21%)，发声障碍(37%和0%)，口腔炎(33%和0%)，恶心(32%和2%)，食欲下降(31%和0%)，关节痛(30%和1%)，掌-红斑感觉异常综合征(26%和0%)，甲状腺功能减退(25%和0%)和头痛(23%和0%)。

　　在这个人群中，没有发现新的安全信号。为进一步研究该方案的有效性，目前正在进行一线治疗的3期试验。在一项多中心，随机，开放标签的3期CLEAR试验中(NCT02811861)，研究人员正在比较仑伐替尼加依维莫司和仑伐替尼加pembrolizumab与舒尼替尼(Sutent)作为晚期RCC患者的一线治疗的安全性和有效性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乐伐替尼/仑伐替尼(LENVATINIB)联合KEYTRUDA对多种实体瘤都有效？

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