在临床前分析中，英菲格拉替尼被证明是一种可逆性的、非竞争性的FGFR抑制剂。作为继Pemigatinib之后又一针对FGFR2融合突变胆管癌的靶向药物，英菲格拉替尼是如何一步一步突出重围的？除了二线治疗，其在胆管癌的后线治疗中是否也有不错的疗效？

　　针对晚期实体瘤I期临床安全有效

　　为了评估英菲格拉替尼在各种晚期实体瘤患者中的耐受性和安全性，已经进行了多项I期临床试验。在一项大型研究中，132名FGFR突变、扩增或融合的实体瘤患者被纳入研究。为了确定最大耐受剂量(MTD)和推荐II期剂量(RP2D)，剂量递增组接受不断增加的英菲格拉替尼剂量(5、10、20、40、60、100、125和150 mg，每天一次，28天为一个周期)。结果表明，英菲格拉替尼具有可耐受的安全性，大多数患者（95.5%）至少经历过一次不良事件(AE)。所有剂量中最常见的治疗引发的AEs (TEAEs)是高磷血症(74.2%)、便秘(40.2%)和厌食(40.2%)。常见的与治疗相关的AEs包括无症状高磷血症(72.7%)、口炎(36.4%)、厌食(28.8%)、腹泻(27.3%)，以及较少出现的疲劳、脱发和恶心。根据观察到的剂量限制毒性，确定MTD为125 mg，每日1次。RP2D为125mg，每天一次，循环21天，休息7天。

　　针对胆管癌II期研究，荣登ASCO，未来可期

　　1、二线治疗FGFR2融合/易位的患者，DCR为84.3%！

　　截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。所有患者接受英菲格拉替尼（每次125 mg，用3周停1周）治疗。

　　研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。亚组分析发现，英菲格拉替尼的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。与英菲格拉替尼有关的大多数毒性反应的严重程度为1级或2级；这些不良反应（AEs）可逆且易于控制。

　　2、2020 ASCO：三线/后线治疗优于标准化疗方案

　　在2020 ASCO大会上，对英菲格拉替尼三线或后线治疗疗效给出了结果。该试验对一项单臂II期研究(NCT02150967)行了回顾性分析，旨在探讨英菲格拉替尼作为三线及后线治疗胆管癌对比二线标准化疗方案的疗效，纳入了37例(52%)FGFR2融合的胆管癌患者。试验结果显示，两组患者(英菲格拉替尼 VS化疗)的mPFS分别为6.77个月(95%置信区间3.94-7.79) vs 4.63个月(95%CI 2.69-7.16)；BOR（最佳客观反应）分别为21.6% (95%可信区间为9.8-38.2) vs 5.4% (95%CI 0.7-18.2)。在有FGFR2融合的胆管癌患者中，以三线和后线治疗的方式给予英菲格拉替尼相较于二线标准化疗方案，PFS和ORR都获益更大。

　　从以上研究结果可以看出，英菲格拉替尼在带有FGFR2基因融合或重排的晚期难治性CCA患者中具有良好的抗癌活性和可管理的毒性。目前英菲格拉替尼 vs吉西他滨/顺铂一线治疗CCA的III期临床研究正在进行(NCT03773302)。该研究的目的是评估口服英菲格拉替尼与标准化疗(吉西他滨+顺铂)在一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胆管癌伴FGFR2基因融合/易位患者中的疗效和安全性。受试者将按2:1随机分配接受英菲格拉替尼或吉西他滨联合顺铂治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）等。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：英菲格拉替尼(INFIGRATINIB/TRUSELTIQ)为胆管癌患者带来新的福音？

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