原肌球蛋白受体激酶(TRK)受体家族由TRKA、TRKB和TRKC组成，它们是分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)蛋白。TRK受体在神经组织中大量表达且影响神经元细胞分化，生存和增殖、突触形成和可塑性等。NTRK基因融合发生在编码酪氨酸激酶结构域的NTRK基因的3'区域，通过染色体内或染色体间重排与融合基因的5'末端框内连接。产生的融合癌基因保留酪氨酸激酶结构域，具有生物活性并驱动下游信号传导。NTRK基因融合在高达1%的多种成人和儿童实体瘤中发现，脑肿瘤方面，约2%的成人原发性脑肿瘤中，5.3%的高级别胶质瘤和2.5%的低级别胶质瘤的儿童患者中观察到NTRK基因融合。
拉罗替尼作为高选择性的 TRKA、TRKB 和 TRKC 小分子抑制剂，已被证明对转移至CNS的TRK融合阳性原发性实体瘤具有抗肿瘤活性，但仍缺乏其在原发性 CNS 肿瘤中作用的数据，为此本研究补充了拉罗替尼在TRK融合阳性原发性中枢神经系统癌症的成人和儿童患者队列的疗效和安全性。
该研究纳入截至2020年7月20日以前两项临床试验（NCT02637687 [SCOUT; phase I/II]和NCT02576431 [NAVIGATE; phase II]）中通过局部/区域分子检测到NTRK 基因融合并接受拉罗替尼治疗的所有原发性 CNS 肿瘤患者，无论组织学和肿瘤分级情况，所有患者均已经出现进展或对可用疗法无反应，不适合标准化疗或没有标准/治愈性疗法可用，并且儿科患者包含在内。
拉罗替尼以推荐剂量100 mg（成人）或100 mg/m2（儿童；最大100mg）每日两次给药，持续至疾病进展、停药、不可接受的毒性或丧失临床益处。研究的主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括反应持续时间、无进展生存期和总生存期。
研究共招募33名携带NTRK基因融合的原发性CNS肿瘤患者（NTRK2突变24人，NTRK1突变5人，NTRK3突变4人），其中17人（52%）为男性，26 名患者（79%）年龄小于18岁。大部分患者经历过前期治疗：22人（67%）接受手术，18人（55%）接受放射治疗，15人（45%）接受过2线及以上的治疗，28人（85%）接受过全身治疗。
研究结果显示，所有33名患者中出现ORR的比例为30%（95% CI: 16–49; n = 10），其中26名儿科患者的ORR比例为 38%（95% CI：20-59），均包括高、低级别胶质瘤且与NTRK基因融合类型无关。所有患者的总体反应为：3名患者完全反应（9%；2例儿童高级别胶质瘤，1例儿童非神经胶质瘤），7名患者部分反应（21%；3例儿童高级别胶质瘤，3例儿童低级别胶质瘤，1例儿童非胶质瘤），20例患者（61%）疾病稳定，3 例患者疾病进展（9%；均为高级别级胶质瘤）。在成人队列中，24周疾病控制率为57%（95% CI：18-90），在 28 名患有可测量疾病的患者中，23人（82%）实现了肿瘤缩小。截至目前，患者中位随访时间为16.5个月，中位PFS为18.3个月（95% CI: 6.7-不可估计[NE]），12的无进展生存率和总生存率分别为 56%（95% CI：38 –74)和85%（95% CI：71-99），24个月为42% (95% CI: 18–65)和58% (95% CI: 28–88)。安全性方面，研究者认为20名患者（61%）经历与拉罗替尼相关的AE，最常见为上呼吸道感染、呕吐、腹泻、头痛等；其中3名患者出现3、4级AE，但没有患者因治疗相关的AE停止治疗。
目前而言，原发性中枢神经系统肿瘤的标准治疗具有一定局限性，包括化疗药物在颅内的作用有限、毒性突出，以及颅脑放疗对神经认知功能产生的长期负面影响等，儿童患者中尤为如此，因此靶向药物的研发具有较高的价值。
本研究作为迄今研究原发性中枢神经系统癌症中TRK抑制剂作用的最大规模队列，提示拉罗替尼对肿瘤显着、快速和持久的杀伤活力，并且具有较高的安全性。本研究纳入的33名患者中，73%的患者疾病控制持续至少24周，观察到的3个完全缓解和7个部分缓解均发生在不同肿瘤类型和级别的儿科患者中。然而受限于患者数量（特别是成年人患者数量）较少，很难得出成人与儿童患者之间疗效的差异，因此需要在扩大的人群中分组进行深入临床试验以确定TRK抑制剂的疗效和安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉罗替尼/拉克替尼(LAROTRECTINIB)在TRK融合阳性实体肿瘤患者中的治疗效果如何？
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