奥希替尼（AZD9291）作为第三代EGFR-TKIs靶向药，在临床作用中无论是单药还是联合用药都有着显著的疗效，其成功上市是当今饱受病痛折磨的肺癌患者的新福音。然而，作为针对肿瘤的小分子靶向药物，奥希替尼的继发耐药是不可避免的结果。本文将对奥希替尼对EGFR突变型NSCLC的治疗中的药理活性作用进行介绍。

　　奥希替尼的药理活性作用

　　1.EGFR突变对于NSCLC的作用

　　EGFR隶属于酪氨酸激酶ErbB家族，是一种跨膜蛋白受体，在NSCLC

　　的发生发展中起着重要的作用，与NSCLC转归密切相关。EGFR能够介导细胞的生长和凋亡，其主要机制是通过EGFR配体本身同源二聚化或异源二聚化启动信号通路，从而引起机体内部的级联反应。EGFR能够介导的信号转导通路有很多种，其中，Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR路在NSCLC的发生、发展中发挥重要的作用。

　　EGFR受体酪氨酸激酶区域的19到21外显子是基因突变的主要位置，能够影响NSCLC的发生、发展。在NSCLC机体发病过程中，19外显子氨基酸缺失约达到50%,21外显子L858R点突变约占40%左右，而20外显子突变仅占1%-10%。而这些缺失突变导致了EGFR的过度表达（上调或扩增），从而导致细胞发生失去控制的分裂。

　　2.奥希替尼对EGFR酪氨酸激酶突变的抑制作用

　　作为一种单⁃苯胺基⁃嘧啶复合物，奥希替尼在结构和药理上有别于其他种类的第一、二代EGFR-TKIs，也不同于其他第三代EGFR-TKIs。AZD9291中含有Michael受体结构，通过不饱和丙烯酰链形成共价键靶向ATP结合位点的Cys-797残基，从而不可逆地结合EGFR激酶的催化活性中心，抑制其磷酸化和下游信号底物AKT和ERK的磷酸化。

　　3.奥希替尼对于T790M耐药性突变的特殊作用

　　第一代EGFR-TKIs靶向药物的耐药原因有很多，其中最主要的原因是产生了T790M的突变，约占所有耐药因素的60%。奥希替尼相对于第一代药物最大的改进就是其能够针对T790M的耐药性突变，与之进行不可逆共价结合，从而抑制NSCLC中癌细胞的增殖。

　　4.奥希替尼对突变型EFGR的高选择性

　　在EGFR重组酶测定（Millipore）中，AZD9291对L858R和L858R/T790M的表观IC50值分别为12nmol/L和1nmol/L。与野生型EGFR相比，AZD9291对于突变型EGFR中的L858R

　　/T790M的结合效力高出了近200倍，这解决了前两代靶向EGFR-TKIs药物选择性差所带来的不良反应剧烈的问题。

　　5.奥希替尼对于EGFR中其他罕见突变的作用

　　EGFR中还有很多其它能够诱发NSCLC的突变位点。实验表明，奥希替尼对于HER2突变的各位点的作用中，G719S、L861Q和外显子19插入物（I744-K745insKIPVAI）的作用效果与其他EGFR-TKIs基本相同且都有效。对于vIII型突变体（发现与脑胶质母细胞瘤中的一种cDNA），奥希替尼表现出比阿法替尼和AZD8931更低的结合效力。所有的EGFR-TKIs都对外显子20插入型（A775-G776insYVMA）的HER2突变无作用效果。从整体上来讲，HER2突变型的NSCLC的治疗中更适合使用EGFR-TKIs靶向药阿法替尼或拉法替尼。

　　6.奥希替尼对于胰岛素样生长因子（IGF）的作用

　　人体内胰岛素样生长因子（IGF）受体家族的激酶结构域与EGFR-T790M双突变受体类似，都具有由甲硫氨酸构成的“门卫”（Gatekeeper）氨基酸。其他第三代EGFR-TKIs靶向药往往无法避开这种相似结构，使得IGF受到抑制后产生胰岛素拮抗，从而产生高血糖。这种抑制作用的发生的具体原因是第三代EGFR-TKIs中的嘧啶环4-NH能够与天冬氨酸残基Asp1153形成氢键。而奥希替尼在设计时避免了这种结构，从而减少了高血糖不良反应的发生。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥希替尼/泰瑞莎(AZD9291)一线治疗晚期肺癌的疗效与安全性如何？

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