伊布替尼作为一种口服的BTK抑制剂，已有多项研究结果证实了其与标准化疗/化学免疫治疗方案相比改善了初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的总生存期（OS）。维奈克拉是抗凋亡蛋白BCL-2的口服抑制剂，被批准作为单药或与利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合治疗CLL/SLL。维奈克拉单药治疗在复发难治性（R/R）CLL患者中产生了深度缓解，骨髓（BM）中检测不到微小残留病（uMRD）率达16%。虽然持续的伊布替尼是CLL的既定标准治疗，可提供生存获益，但医生们越来越希望在门诊环境中为患者提供方便、全口服、固定时间的治疗方案。伊布替尼和维奈克拉通过不同和互补的作用模式，优先靶向不同的细胞区室和CLL亚群，以消除分裂和静息CLL细胞。伊布替尼可将CLL细胞动员出淋巴结和其他淋巴龛，并进入外周血（PB），在外周血中更易受到维奈克拉诱导的细胞凋亡的影响。此外，最近伊布替尼联合维奈克拉治疗CLL/SLL的临床研究表明，患者PB和BM的uMRD率均较高。

　　基于此，研究者们开展了一项多中心、II期研究（CAPTIVATE试验），在2个独立队列中研究伊布替尼联合维奈克拉作为CLL/SLL的一线治疗：MRD指导的随机治疗中止（MRD队列）和固定持续时间（FD队列）。在此，研究者们报告了伊布替尼联合维奈克拉固定持续时间一线治疗CLL/SLL的CAPTIVATE FD队列的主要分析结果。

　　CAPTIVATE研究中FD队列在MRD队列之后序贯入组，是评价伊布替尼联合维奈克拉固定持续时间治疗的缓解深度的开放性、单臂队列。入组标准为患者年龄≥18岁且≤70岁、根据2008年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iwCLL）标准具有治疗指征、既往未经治疗的CLL/SLL患者。FD队列中的患者接受全口服固定持续时间治疗，先接受3个周期的单药伊布替尼（420mg，每日一次），然后接受12个周期的伊布替尼联合维奈克拉治疗（维奈克拉为标准5周剂量递增后，目标剂量为400mg，每日一次，根据处方信息进行肿瘤溶解综合征（TLS）的预防和监测，每28天为1个治疗周期。完成固定持续时间方案后，随后根据iwCLL标准确认疾病进展（PD）的患者可以重新接受伊布替尼单药治疗，直至PD或出现不可耐受的毒性。对于完成固定持续时间方案后PD发生时间＞2年的患者，可考虑使用固定持续时间伊布替尼联合维奈克拉方案进行再治疗。主要终点是研究者根据2008 iwCLL标准评估的无del(17p)患者的完全缓解（CR）率（CR或CR伴不完全BM恢复[CRi]的患者比例），预先规定在所有治疗患者中进行分析。安全性评估包括不良事件（AE）、实验室评价和体格检查。在整个治疗期间监测AE，直至研究治疗末次给药后30天。

　　该研究入组了159例患者，包括136例无del(17p)的患者。中位年龄为60岁（范围：33-71岁）。大部分患者具有1个或多个细胞遗传学高危特征，包括del(17p)（N=20；13%）、del(17p)和/或TP53突变（N=27；17%）、复杂核型（N=31；19%）、IGHV未突变（N=89；56%）或del(11q)无del(17p)（N=28；18%）；48例（30%）患者伴有大包块。中位研究时间为27.9个月，159例患者中有153例完成了3个周期的伊布替尼前期治疗并开始接受伊布替尼联合维奈克拉治疗。总体而言，92%的患者完成了计划的12个周期的伊布替尼联合维奈克拉治疗。

　　该研究结果显示达到了主要研究终点，研究者评估无del(17p)患者的CR率为56%（95%CI，48-64%）；该比率显著高于最小CR率37%（单侧P＜0.0001）以及FCR方案中历史对照的40%。所有治疗人群的CR率为55%（95%CI，48-63%），del(17p)/TP53突变患者的CR率为56%（95%CI，37-74%）。研究者评估的CR率较高，且按基线特征定义的亚组间基本一致。

　　所有治疗人群中研究者评估的最佳总缓解率（ORR）为96%（95%CI，93-99%），无del(17p)患者为96%（95%CI，92-99），有del(17p)/TP53突变患者为96%（95%CI，89-100%）。在所有治疗人群中，外周血（PB）的最佳uMRD率为77%（95%CI，70-83%），骨髓（BM）的最佳uMRD率为60%（95%CI，52-67%）。在无del(17p)的患者中，PB的uMRD率为76%（95%CI，69-84%），BM的uMRD率为62%（95%CI，54-70%）。伴有del(17p)/TP53突变患者的uMRD率在PB中为81%（95%CI，67-96%），在BM中为41%（95%CI，22-59%）。在所有治疗人群中，基于基线特征，各患者亚组BM中的uMRD率一致。

　　中位随访27.9个月，全部治疗人群中研究者评估的估计24个月PFS率为95%（95%CI，90-97%），无del(17p)患者为96%（95%CI，91-98%），del(17p)/TP53突变患者为84%（95%CI，63-94%）。未突变IGHV患者的估计24个月PFS率为93%（95%CI，85-97%），突变IGHV患者为97%（95%CI，88-99%）。所有治疗人群的估计24个月OS率为98%（95%CI，94-99%），无del(17p)的患者为98%（95%CI，93-99%），有del(17p)/TP53突变的患者为96%（95%CI，76-99%）。截至2021年8月4日，9例患者在发生PD后再次接受伊布替尼单药治疗。在重新接受伊布替尼单药治疗的患者中，7/9例患者的最佳缓解为PR，2例患者等待缓解评估。另有1例患者在完成固定持续时间的伊布替尼联合维奈克拉治疗后发生疾病进展，随后接受了阿卡替尼治疗，缓解情况未知。

　　中位治疗持续时间为13.8个月（范围：0.5-24.9）。最常见的治疗中出现的不良事件（AE）为腹泻（62%）、恶心（43%）、中性粒细胞减少症（42%）和关节痛（33%）；AE的严重程度主要为1/2级。最常见的3/4级AE为中性粒细胞减少症（33%）、高血压（6%）。伊布替尼导入期发生1例致死性AE（猝死）。36例患者（23%）发生严重AE。在其他临床关注的AE中，7例患者（4%）发生任何级别的房颤，2例患者（1%）≥3级。AE仅导致9例患者（6%）减少伊布替尼剂量，仅导致18例患者（11%）减少维奈克拉剂量，6例患者（4%）同时导致伊布替尼和维奈克拉剂量减少。

　　伊布替尼联合维奈克拉是初诊CLL患者的全口服、每日一次、无化疗、固定持续时间治疗方案，使得包括具有高危细胞遗传学特征在内的所有初诊CLL患者获得了深度、持久的缓解和有前景的PFS。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼(IMBRUVICA)适应症有哪些？不同疾病的用法用量有何不同？

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