套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见疾病，占非霍奇金淋巴瘤的7%~9%。患病人群主要是老年人，诊断时的中位年龄为65岁。由于患者年龄大，不宜接受高强度化疗或自体造血干细胞移植，因此目前MCL无法治愈。

　　MCL有多种临床治疗方案，首选疗法尚不明确。目前的指南推荐一线治疗方案为低强度化疗，包括苯达莫司汀+利妥昔单抗、R-CHOP或VR-CAP方案。虽然患者的疗效有所改善，但仍然容易出现疾病复发或耐药。BTK抑制剂依鲁替尼是具有持久活性的口服药物，显著改善了复发或难治性MCL的疗效。一项1b期试验显示，苯达莫司汀+利妥昔单抗+依鲁替尼是安全的，76%的患者可获得缓解。

　　2022年6月3日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在2022美国肿瘤学会（ASCO）年会期间同步在线发表SHINE试验的结果，证实依鲁替尼联合标准化学免疫疗法可显著延长MCL患者的无进展生存期（PFS），而且联合治疗的安全性与各个药物的已知安全性一致。

　　这是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的3期试验，纳入≥65岁的确诊MCL患者523例，入组患者按照1:1随机分组，分别接受依鲁替尼+苯达莫司汀+利妥昔单抗（依鲁替尼组，n=261）或安慰剂+苯达莫司汀+利妥昔单抗（安慰剂组，n=262）诱导治疗。诱导治疗结束后，获得客观缓解的患者继续接受依鲁替尼或安慰剂+利妥昔单抗维持治疗，而最佳疗效为疾病稳定的患者仅接受依鲁替尼或安慰剂维持治疗。主要终点是PFS，次要终点包括完全缓解、总生存期、未检出微小残留病等。

　　中位随访84.7个月，依鲁替尼组的无进展生存期为80.6个月（95% CI，61.9~无法评估），安慰剂组为52.9个月（43.7~71.0）（疾病进展或死亡的HR为0.75；95% CI，0.59~0.96；P=0.01）。几乎所有亚组患者均观察到依鲁替尼组的PFS获益，但简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index，MIPI）高危和携带TP53基因突变患者的PFS未见获益。

　　研究者评估的完全缓解率，依鲁替尼组和安慰剂组分别为65.5% vs. 57.6%（P=0.06）。两组获得客观缓解的患者比例相似（依鲁替尼组为89.7%，安慰剂组为88.5%）。依鲁替尼组和安慰剂组分别有62.1% vs. 56.5%的患者在外周血或骨髓中检测不到微小残留病。

　　两组的总生存期相似（死亡HR，1.07；95% CI，0.81~1.40）。依鲁替尼组7年总生存率为55.0%，安慰剂组为56.8%。依鲁替尼组有30例患者（11.5%）因疾病进展而死亡，安慰剂组有54例（20.6%）。在治疗期间，依鲁替尼组有58例患者（22.2%）和安慰剂组有70例（26.7%）因病情进展或不良事件而死亡。在治疗后随访期间，依鲁替尼组有46例患者（17.6%）和安慰剂组有37例（14.1%）死亡。事后分析显示，仅包括治疗期间因疾病进展或不良事件而死亡的病因特异性生存的风险比为0.88（95% CI，0.62~1.24）。

　　治疗期间3级或4级不良事件的发生率，依鲁替尼组为81.5%，安慰剂组为77.3%。对于临床关注的BTK抑制剂的不良事件，依鲁替尼组13.9%的患者和安慰剂组6.5%的患者报告了心房颤动；高血压发生率分别为13.5% vs. 11.2%；腹泻分别为46.3% vs. 36.9%；大出血5.8% vs. 4.2%；关节痛17.4% vs. 16.9%。

　　该项研究的主要研究者Michael L. Wang指出：“SHINE是第一项显示依鲁替尼联合标准治疗对MCL有疗效的国际3期试验。PFS较目前使用的治疗方案显著延长，这是一个重要的临床进展，将依鲁替尼用于一线治疗将改善初治MCL患者的结局，并将改变老年MCL患者的治疗标准。”

　　ASCO首席医疗官Julie Gralow博士评论指出：“老年人在临床试验中的代表人数通常不足。淋巴瘤的部分治疗方法，包括强化化疗、靶向药物或造血干细胞移植，对老年患者的毒性反应可能过大，因此他们不适合接受此类治疗。MCL患者通常年龄较大，将他们纳入临床试验可以帮助我们更好地了解对于这一年龄段，如何权衡治疗获益和毒性反应。该试验的结果为新诊断出这一罕见疾病的老年患者带来了新希望。”本研究将继续对患者进行随访，以评估治疗组间的总生存是否会出现差异。未来的研究方向包括无化疗或限时的依鲁替尼联合治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼(IBRUTINIB)治疗慢性淋巴细胞白血病生存获益显著且安全？

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