一项研究提出表皮生长因子受体（EGFR）靶向药阿法替尼可能通过促进肿瘤免疫微环境的抗原呈递和免疫激活增强抗PD-1治疗疗效的假设，并开展阿法替尼联合帕博利珠单抗治疗铂类耐药R/M HNSCC患者的单臂II期临床试验（ALPHA研究）。

　　帕博利珠单抗可用于铂类耐药HNSCC患者的挽救治疗，然而其单一疗法的缓解率（RR）欠佳，这可能与IFNγ信号丢失和抗原呈递受损有关。阿法替尼是靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。临床前研究表明可以通过抑制EGFR通路来促进抗原呈递并提高免疫治疗的效果。基于此，本研究将探究阿法替尼联合帕博利珠单抗治疗R/M HNSCC患者的疗效。

　　研究采用Simon二阶段设计。选择铂耐药的R/M HNSCC患者，给予每三周一次200 mg帕博利珠单抗及每日40 mg阿法替尼。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）。从2019年1月到2020年3月，共入组29名患者。其中11名患者出现部分缓解（PR），1名患者得到完全缓解（CR），ORR为41.4%（95% CI：23.5%~61.1%）。中位PFS为4.1个月（95% CI：1.9～6.3个月），中位OS为8.9个月（95% CI：4.1～10.8个月）。组织学配对分析显示有关抗原呈递、免疫激活等相关的基因上调。阿法替尼可能增强帕博利珠单抗的疗效并改善HNSCC患者的ORR。

　　HNSCC是我国常见的一种恶性肿瘤，常见的亚型有鼻咽喉部鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌等，其解剖位置复杂、功能重要，治疗极具挑战性。R/M HNSCC的预后较差，目前针对铂类敏感患者的SOC为化疗联合西妥昔单抗，OS为10个月左右。然而，对于铂不敏感HNSCC患者，临床上尚缺乏有效的标准治疗方案，目前常用的方案为甲氨蝶呤、西妥昔单抗和紫杉烷联用，患者的中位生存期（MS）一般低于6个月。近年来，免疫治疗的出现和发展为这类患者带来了治疗的新希望。由于HNSCC具有炎性肿瘤的特征，伴有T淋巴细胞等免疫细胞浸润，PD-L1表达水平较高，靶向PD-1/PD-L1的阿维鲁单抗、帕博利珠单抗等药物被多项临床研究报道有较好疗效。多项临床前研究及临床研究显示，西妥昔单抗等EGFR抑制剂可能增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤活性，基于这两种不同作用机制的协同靶向/免疫治疗方案受到广泛关注。在一项纳入了33名HNSCC患者的II期临床研究中，帕博利珠单抗与西妥昔单抗联合用药后ORR达到45%。仑伐替尼是一种多靶点TKI，其联合帕博利珠单抗治疗HNSCC的I/II期初步结果显示患者ORR提高了46%，PFS延长4.7个月，显示出EGFR抑制剂联合PD-1抗体药物治疗在HNSCC中的重要性。阿法替尼是第二代EGFR-TKI，具有类似西妥昔单抗的作用机制，可通过抑制EGFR通路、促进肿瘤免疫微环境中的抗原呈递和增强自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性作用等发挥抗肿瘤作用。

　　本篇研究创新性地使用阿法替尼联合帕博利珠单抗治疗HNSCC患者。结果显示联合治疗后患者的预后得到改善，ORR为41.4%（95% CI：23.5%~61.1%），中位PFS为4.1个月（95% CI：1.9~6.3个月），中位OS为8.9个月（95% CI：4.1~10.8个月）。研究还对9名患者治疗前后的活检标本进行了配对mRNA分析，发现ICXCLI3、CXCL9、CFB、LAG3、CD7、CD3D等12个基因在治疗后显著上调，RRAD、CCL20、ILIRN、FNI等14个基因表达明显减低。基因网络分析表明，HLA-A、HLA-B、CD8A和CD3E是受联合治疗影响的核心基因。通过京都基因与基因组百科全书（KEGG）基因富集分析（GSEA），发现联合治疗后上调的基因参与抗原的加工和呈递、NK细胞介导的细胞毒性、自身免疫等过程，该结果进一步验证了阿法替尼和帕博利珠单抗存在协同作用的猜想，为铂不敏感HNSCC患者的联合靶向/免疫治疗提供了又一有力依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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