第三代ALK抑制剂劳拉替尼在治疗初治晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的3期临床试验，CROWN研究达到了主要终点。研究显示，与一代药克唑替尼相比，劳拉替尼显著改善了患者的无进展生存期(PFS)。
三代药劳拉替尼一直是非小细胞肺癌患者最期待的靶向药物之一，对于ALK突变的患者来说，劳拉替尼不仅是第一、二代ALK靶向药物耐药之后的保底药物，在控制脑转延长生存期方面同样具有优势。目前针对ALK突变患者的靶向药有一代药克唑替尼，二代药阿来替尼和塞瑞替尼。尽管二代药能够有效的解决克唑替尼的耐药问题，但对于第二代ALK抑制剂耐药的患者，长期以来都缺乏更有效的治疗手段。而劳拉替尼几乎对所有ALK耐药突变均具有较好的抗肿瘤活性。
2018年11月2日，美国食品药品管理局(FDA)加速批准劳拉替尼上市，用于克唑替尼或至少一种ALK抑制剂进展后；或接受阿来替尼/塞瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期非小细胞肺癌患者。
上述适应症的批准是基于一项非随机、多剂量的和活性评估的多队列、多中心1/2 期研究(B7461001)，旨在评估劳拉替尼用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗。由于在试验数据上，肿瘤缓解率和缓解持续时间优势明显，劳拉替尼能够获得FDA加速批准。试验中共215位ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者入组，总缓解率(ORR)为48%，部分响应为44％，估计中位反应持续时间为12.5个月；值得一提的是，57%的患者曾接受过一种以上ALK抑制剂治疗。试验中，69%(89例)的患者有脑转移史，颅内缓解率(ORR)为60%，其中21％完全反应和38％部分反应，估计中位反应持续时间为19.5个月。由此可以看出劳拉替尼高效的入脑能力，同时在后线治疗中发挥出强劲的保底能力。
此次公布的CROWN试验是一项3期随机，开放标签，平行双臂研究，入组的296名ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者先前未接受治疗，按1:1随机分配接受劳拉替尼单药或克唑替尼单药治疗。最终结果是和一代药相比，患者的无进展生存期(PFS)改善。
在使用第二代抑制剂的患者中，有50%会出现耐药，主要原因是发生了ALK的第二次突变，最常见的是ALK G1202R。与ALK G1202R 类似，在ROS1患者中产生的突变G2032R是在克唑替尼上进展后鉴定出的最常见的耐药突变(约40%）。劳拉替尼一种高效、选择性、脑渗透能力强的ALK和ROS1抑制剂，对大多数ALK耐药突变具有高度活性，基于此，一项国际真实的数据研究，分析了在早期或进展后针对ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌患者使用劳拉替尼治疗的疗效和安全性。
这项发表在《JTO》的研究在世界各地入组了95例非小细胞肺癌患者(76例具有ALK阳性，19例具有ROS1阳性，共76位亚洲患者)，其中87％的ALK阳性患者接受了两次或更多次的靶向治疗，91％接受了两次或更多次的全身性治疗。在ROS1阳性患者中，有42％曾接受过两次或两次以上的靶向药治疗，79％曾接受过两次或两次以上的全身性治疗。不仅如此，在ALK阳性和ROS1阳性的两组患者中，有超过一半以上的患者出现了脑转移。截至到2019年6月30日，真实世界的回顾性数据分析显示：
1、在76名ALK阳性患者中，有64位可获得最佳的总体肿瘤反应评估。客观缓解率(ORR)为33％，疾病控制率(DCR)为80％。59例可评估患者的颅外有效率为22％，52例可评估患者的颅内有效率为35％。由于目前还没有患者接受超过5年的随访，因此无法评估5年OS(总生存期)率。但是，该亚组的3年OS率为80.0％。截至数据截止时，仍有45例患者仍在接受劳拉替尼的治疗。6个月和12个月的PFS率分别为65.3％和40.8％。
2、在接受过两次ALK抑制剂，两次或以上ALK抑制剂和三个或更多ALK抑制剂的可评估ALK阳性患者中，有效率(ORR)分别为42％，35％和18％。
3、在19例ROS1阳性患者中，有17例可评估。客观缓解率为41％，疾病控制率为94％。16名可评估患者的颅外有效率为19％，11名可评估患者颅内有效率为55％。劳拉替尼用于治疗ROS1阳性患者的适应症在国内还未获批，但从真实世界的数据来看，劳拉替尼可有效控制难治性ROS1阳性的非小细胞肺癌患者。
值得注意的是，在研究开始前，ALK阳性和ROS1阳性的患者在初诊时就出现了脑转移，分别为40％和11％，而在接受劳拉替尼治疗时脑转移的人群增加到84％和68％。出现脑转移的患者增加，因此，为了克服病情进展，后续的靶向药就需要较高的颅内活性。最终结果显示，ALK阳性和ROS1阳性非小细肺癌患者的颅内有效率分别为35%和55％。尽管目前的样本量很少，我们也看到了劳拉替尼在临床应用中发挥出重要的疗效。
从上述研究可以看出，劳拉替尼可以克服耐药突变、有效控制脑部病灶、安全性可控，且与治疗线数无关，在早期或进展后的治疗中疗效显著，可谓是抗癌利器！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：洛拉替尼/劳拉替尼(LORLATINIB)与克唑替尼的客观缓解率对比谁更高？
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