在过去的20年里，很少有药物能像伊布替尼一样快速成功地实现从发现到临床应用。伊布替尼是一种高效、不可逆、口服生物可利用的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，靶向481(Cys-481)半胱氨酸残基并阻断三磷酸腺苷(ATP)的结合，从而抑制BTK和下游靶标，抑制B细胞受体(BCR)信号传导和细胞增殖，以及诱导细胞凋亡。最近在Blood上发表了一篇关于伊布替尼用于毛细胞白血病（HCL）的2期研究，探讨了伊布替尼在经典和变异毛细胞白血病患者中的疗效和安全性。

　　既往研究表明，伊布替尼在多种B细胞恶性肿瘤中表现出显著的抗肿瘤活性，并改变了慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和华氏巨球蛋白血症（WM）患者的临床结果，但其在毛细胞白血病（HCL）中的活性未知。HCL是一种罕见的B细胞恶性肿瘤，对于不能从嘌呤类似物中获益的患者，需要寻找新的治疗方法。在这项2期临床研究中，Rogers及其同事将伊布替尼的临床应用扩展到了HCL，获取了伊布替尼在经典和变异毛细胞白血病患者中的疗效和安全性数据。

　　这是一项多中心2期临床研究，在复发性经典或变异毛细胞白血病患者中进行口服伊布替尼治疗。主要研究终点是32周时的总体反应率(ORR)，另外还评估了48周时的反应情况和治疗期间的最佳反应。次要研究终点是毒性特征、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。共入组37例患者，其中76%为经典型HCL，24%为变异型HCL。患者以伊布替尼两种不同的剂量入组（24例420mg，13例840mg）。中位随访时间为3.5年（范围0-5.9年）。患者在32周时的ORR为24%，在48周时ORR增加到36%。最佳ORR为54%。估计的36个月PFS为73%，OS为85%。中位总生存期(OS)69个月。

　　最常见的不良事件是腹泻(59%)、疲劳(54%)、肌痛(54%)和恶心(51%)。常见的血液学不良事件是贫血(43%)、血小板减少(41%)和中性粒细胞减少(35%)。

　　基于该结果，研究者认为，伊布替尼可以安全地用于HCL患者，并产生客观反应且延长疾病控制时间。尽管未达到该研究的初始主要终点，但在经过大量预处理的患者中观察到的客观反应以及良好的PFS表明伊布替尼可能对这些患者有益。该试验在www.clinicaltrials.gov上注册为#NCT01841723。

　　尽管该研究没有达到在32周时预先设定的50%的总体缓解率(ORR)这个主要研究终点，但值得注意的是，这些患者中的绝大多数，是经过大量HCL预处理，仍显示出了持久缓解，中位总生存期(OS)69个月。重要的是，HCL亚型和其他临床特征不影响其治疗反应，年龄增加是对临床结果产生负面影响的唯一因素。而且伊布替尼的耐受性相当好，观察到的毒性与其他B细胞恶性肿瘤报告的毒性相当。另外，与CLL类似，伊布替尼治疗持续时间越长，治疗反应越深。HCL的ORR从32周时的24%上升到48周时的36%，这是CLL和HCL对伊布替尼的反应之间的相似之处。

　　目前伊布替尼的BTK独立活性正在成为一个快速扩展的研究领域。未来需要更多的研究来充分了解伊布替尼如何靶向恶性细胞及其周围的微环境，而不管BTK是否受到抑制。了解伊布替尼对不同靶蛋白的影响将为临床研究策略提供信息，不仅可以抵消其毒性，还可以拓宽其临床应用，为更多的患者带去获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)联合伊沙佐米治疗华氏巨球蛋白血症的效果如何？

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