CROWN研究作为一线劳拉替尼 vs 克唑替尼的头对头研究，最早更新于2020年的ESMO大会中，研究报道了研究设计及初步的研究数据：既往不允许使用系统治疗，分层因素主要包括：基线是否有脑转移 & 种族；
基线方面：两组基本均衡，亚裔人群占两组约30%，基线脑转移约17%；
研究结果：主要研究终点中位PFS -- 劳拉替尼 vs 克唑替尼：NE vs 9.3m（HR 0.28）；
我们主要看下预设的亚组分层数据：1、亚裔人群 vs 非亚裔，HR分别为0.47 vs 0.19（提示对于亚裔人群的效果没有非亚裔好）；2、基线有脑转移 vs 无脑转移，HR 分别为0.2 vs 0.32（提示基线有脑转移患者疗效更好）；
ORR方面没有很惊艳：整体ORR 76% vs 58%；基线有脑转移ORR 82% vs 23%（ORR方面并未和2代ALK-TKI有明显区别）；
比较惊艳的算是颅内进展时间：劳拉替尼 vs 克唑替尼：NE vs 16.6m（HR 0.07），不过有意思的是 -- 克唑替尼组的颅内进展时间与既往研究相比，貌似有点长了~
AE方面：我们知道对于任何一种方案，疗效和安全性的平衡是我们一直需要考虑的，劳拉替尼在疗效方面对比克唑替尼取得明显的获益优势，但安全性方面却有些“差强人意”：不仅≥3级AE高达77%，高于克唑替尼组的61%；此外，前5的AE中有2种CNS相关的AE；
OS方面：由于随访时间较短，目前未看到明显获益趋势，HR 0.72；
数据更新：近期开展的2022年AACR大会中，进一步更新了CROWN研究的疗效数据；
PFS结果显示：NR（劳拉替尼）vs 9.3个月（克唑替尼）（HR 0.27）;
注：从目前数据来看，由于大概在32m以后患者删矢较多，数据尚不成熟，有待进一步随访~
基线有脑转移的患者PFS：NR（劳拉替尼）vs 7.2个月（克唑替尼）（HR 0.21）;
AE方面：与之前更新一样，AE仍是劳拉替尼的一个“短板”。并且随着随访时间的延长，AE发生率也进一步升高：≥3级AE高达82.5%，高于克唑替尼组的61.9%；
OS方面：本次并没有进一步更新；
劳拉替尼应当作为ALK+一线优选么？
CROWN研究的结果证实了劳拉替尼一线头对头对比克唑替尼取得明显的疗效获益，但在目前2代ALK-TKI：阿来替尼，布格替尼，恩沙替尼都一线显著优于克唑替尼的时候，又缺乏2/3代TKI头对头的研究对比，那么劳拉替尼应当作为一线优选么？
这个问题在CROWN研究第一次数据报道后，去年《JTO》杂志上Ross Camidge教授对这个问题有一定的评述：Uneasy lies the head that wears a crown.在该文章评述中，不建议将劳拉替尼用于一线治疗而建议其作为后线治疗的主要原因有两点：
1、ALK+ NSCLC的PFS存在一定的宽容度；
我们知道ALK+NSCLC患者的os会显著超过一线治疗的PFS。虽然目前CROWN研究中试验组的中位PFS还未可知，但迄今为止一线ALK抑制剂试验中的最大中位 PFS：阿来替尼的34.8个月的时间长度明显小于近期100多名晚期ALK阳性患者分析报告中的中位总生存期（86个月）。因此，与其他大部分亚型NSCLC患者相比，几乎所有ALK+肺癌患者最终均会接受后线治疗。
此外，由于此类患者在疾病进展过程中可能接受不同的治疗方案，目前并没有充足的证据表明前期应用劳拉替尼的治疗效果优于其在后线治疗中所发挥的作用。也就是说，不同一线治疗方案对应的初始PFS差异可以通过有效的后线治疗管理进行补偿。例如，某患者将阿来替尼作为一线治疗方案，而目前已有几种有效的ALK抑制剂可作为后线治疗使用，而劳拉替尼既往研究表明其耐药机制相对更加复杂，耐药后续TKI的使用或受限制。
2、毒性问题很重要
从ALK靶向治疗应用于临床开始，ALK+晚期NSCLC的治疗理念已经从“不惜一切代价对抗癌症”转变为追求“完美控制疾病并合理保证患者的生活质量”这一目标，在患者和医生对于治疗效果的期待值愈发增加的当下，与劳拉替尼相关的不良反应成为了一个不容忽视的问题。
在目前2/3代ALK-TKI的一线注册研究中，我们可以看到劳拉替尼≥3级的AE发生率（CRWON 82.5%）单纯从数字角度＞塞瑞替尼（ASCEND4 78% ）＞布加替尼（ALTA-1L 61%）＞阿来替尼（ALEX 52%）；其中值得注意的是：劳拉替尼对于患者神经系统功能的可能影响。在CROWN研究中，21%的患者出现认知问题，16%的患者出现与情绪相关的劳拉替尼不良反应。当前的劳拉替尼后线数据显示，约有54%的患者至少有以下一种情况：1）癫痫；2)出现幻觉；3)认知功能改变；4)情绪改变（包括自杀的想法）；5)语言系统问题；6)精神状态改变；7)与睡眠相关的不良反应。
这些精神性的副作用还导致了另一个难题，劳拉替尼导致的中重度不良反应难以被医生完全掌握，同时患者自身也会在描述存在遗漏和不准确的现象，因此在接受劳拉替尼治疗患者中出现此类情绪上和认知上不良反应的准确比例还不得而知。治疗ALK+NSCLC的成熟和现代方法是：寻求最大限度地将癌症控制在患者的整个生命周期内，个性化治疗没有身体、精神或情感上的毒性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)可显著延长晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的生存期？
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