克唑替尼胶囊是小分子靶向抗肿瘤治疗药物，可通过靶向性作用于酪氨酸激酶受体，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

　　耐药模式主要为中枢神经系统耐药和系统性耐药。

　　中枢神经系统耐药

　　血脑屏障透过率低和P-糖蛋白过表达是中枢神经系统耐药的重要原因。研究显示，克唑替尼脑脊液中的浓度仅为血药浓度的0.26%。P-糖蛋白是药物排出转运蛋白之一，可促进药物向癌细胞外的排出，而诱导克唑替尼耐药性的产生。

　　系统性耐药

　　主要的耐药机制是ALK激酶结构域继发性耐药突变（约占20-30%），包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N，其中以看门基因1196M突变最为常见，其他耐药机制包括ALK扩增(约占6-18%)、已知突变信号通路/旁路激活（如EGFR激活、c-KIT扩增、KRAS、SRC激活等）及组织学转化和表型改变等。

　　另外，肿瘤异质性也是重要的耐药机制之一。多项研究结果表明：对于NSCLC患者，在不同时间和不同空间其肿瘤细胞可能存在不同的驱动基因突变。

　　结合以上指南，克唑替尼耐药后的治疗策略如下：

　　二代ALK抑制剂：

　　第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大不同，不仅对存在ALK融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对多种ALK激酶区耐药突变具有活性，另外有研究显示，克唑替尼治疗后野生型耐药患者对ALK-TKI依然敏感，序贯二代TKI有效率高。

　　2019年NCCN指南对克唑替尼治疗后出现病情进展，尤其有症状的脑转移或多发转移，建议用二代TKI，如布加替尼、塞瑞替尼、阿来替尼，CSCO指南结合国内药物可及性，建议塞瑞替尼、阿来替尼。

　　克唑替尼+局部治疗：

　　对于靶向药物治疗出现获得性耐药的NSCLC患者，有观点认为这种耐药并不完全，当疾病进展时，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。

　　根据2019年NCCN和CSCO指南建议，对克唑替尼耐药后无症状，局部进展患者仍可选择克唑替尼+局部治疗的方案。

　　继续克唑替尼：

　　对克唑替尼耐药后局部的、无症状进展，2019年CSCO指南建议仍可继续克唑替尼。真实世界研究表明，克唑替尼治疗至疾病进展后持续用药，仍可获得4-8个月的PFS2的获益，PFS2定义为在继续靶向治疗期间自第1次进展至第2次疾病进展（RECIST 1.1评估）、全因死亡的时间。

　　化疗（±贝伐珠单抗）：

　　对EGFR–TKI的临床研究显示，接受EGFR–TKI联合化疗的患者总生存期大大优于单用EGFR–TKI治疗，表明在存在靶向驱动基因的患者中，化疗仍占据着不可或缺的地位。指南建议，对于有症状的脑转移或多发转移，除二代TKI外，也可考虑含铂双药化疗±贝伐珠单抗的方案。

　　联合其他治疗：

　　联合其它信号传导通路抑制剂：包括联合EGFR-TKI等，有可能改变此类机制导致的耐药。研究表明，在ALK+NSCLC患者中，5%-8%并存EGFR突变，3.9%的EGFR突变患者合并ALK融合。对于这些患者，联合使用EGFR和ALK TKI相对于单独使用任何一种TKI可以起到更好的抑制效果。但是目前该结论多见于病例报道研究，尚缺乏相关的大型临床数据的支持。

　　联合化疗：EGFR突变阳性NSCLC患者对EGFR-TKI耐药后,立即停止EGFR-TKI治疗可导致肿瘤出现暴发性进展，同理，对克唑替尼敏感的ALK+NSCLC亦可出现相似的过程。因此，当该类患者出现对克唑替尼获得性耐药时，在全身化疗同时是否需要继续克唑替尼治疗，尚无确切答案，目前有些医院已经在尝试克唑替尼联合或间插化疗的治疗，但缺乏成熟的数据，有待进一步探索。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：克唑替尼/赛可瑞(CRIZOTINIB)能够治疗ALK阳性伴骨转移的肺癌？

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