血小板恢复延迟和继发性血小板减少在造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）后的发生率为5%-25%，具有不良预后意义。继发性血小板减少的定义是初始血小板恢复后非疾病复发所致的血小板计数的二次下降，常见的原因包括干细胞数量不足、感染、移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GvHD）和药物毒性。血小板输注仍然是主要的治疗手段，而血小板生成素（thrombopoietin, TPO）受体激动剂治疗血小板恢复延迟和继发性血小板减少症的作用尚鲜为人知。罗米司亭（Nplate；安进公司，千橡市，加州）是一种Fc肽融合蛋白（肽类抗体药物），通过TPO受体使血小板生成增加。罗米司亭每周皮下注射一次，在HSCT中极为方便，尤其是在肠道GvHD患者中。在这项1/2期多中心单臂开放试验中，我们研究了罗米司亭对异基因HSCT后输血依赖性血小板减少患者的安全性和有效性（NCT01980030）。

　　接受标准护理异基因HSCT的成年患者，若为移植后超过45天且满足以下条件，即可入组：血小板计数≤20×109/L并持续7天（≤50×109/L，有出血史）或血小板输注依赖。若患者肝功能异常、血清肌酐≥176.8 μmol/L、有静脉血栓病史或移植治疗骨髓增生异常综合征（研究时理论上考虑TPO受体激动剂可能刺激骨髓增生异常综合征的进展），则将其排除。每周给予患者罗米司亭1次，共持续12周，每周剂量从1μg/kg递增至最大剂量10 μg/kg。主要安全终点是HSCT后3级或4级不良事件（adverse events, AEs）发生率，不包括预期与HSCT相关的不良事件以及临床显著出血事件。主要疗效终点是达到血小板计数>50×109/L的时间，且未输注血小板。次要终点是持续血小板反应，HSCT后GvHD 1年累积发生率（cumulative incidence, CumI）、复发率和无复发死亡率。持续的血小板反应定义为移植后连续8周血小板计数≥50×109/L且未输注血小板。研究还分析了绝对中性粒细胞计数>1.0×109/L的CumI和血红蛋白≥10g/dL的CumI。所有患者在治疗前和治疗后1年时都进行了骨髓活检。该方案得到了圣路易斯医院机构审查委员会和法国监管机构的批准，所有患者均提供书面知情同意书，符合赫尔辛基宣言。统计方法基于意向性分析，用非参数方法估计CumIs；在利益事件前发生的死亡定义为竞争风险事件，报告95%置信区间（95% confidence intervals, 95%CIs）的估计值。

　　血小板恢复延迟和继发性血小板减少的标准治疗是血小板输注。关于TPO受体激动剂在这种情况下的使用的文献很少，主要局限于单一病例报告或回顾性病例系列。在这里，我们报告了针对来自4家法国HSCT医院（Necker，Saint Antoine，Saint Louis和Pitié-Salpétrière医院，属于巴黎公立医院）的24例患者的前瞻性临床试验，这些患者在2013年4月至2015年11月之间接受治疗。其中10例患者在罗米司亭初始治疗时延迟植入，另外14例患者因GvHD和/或合并感染导致继发性血小板减少。HSCT和罗米司亭治疗启动的中位间隔时间为85天（四分位范围[interquartile range, IQR]，63-117；范围，42-259）。19例患者完成了12次研究性罗米司亭注射，另5例患者退出了研究：其中3例死亡（1例死于移植后EB病毒相关的淋巴增殖性疾病，1例死于复发，1例死于感染性休克），1例患者因供体干细胞增多，1例患者在注射8针后血小板计数>50×109/L。共有6例患者出现21次AEs（3级，n=10；4级，n=11；根据不良事件的通用术语标准）。4例患者出现血液学并发症（2例中性粒细胞减少，1例贫血，1例全血细胞减少）。2例患者出现肝功能不全。6个月时AEs的CumI为25.2%（95%CI，7.3-43.2）。总体看来，罗米司亭耐受性良好（所报告的不良事件与药物可能不相关）。然而，5例患者退出研究，其中3例死亡，只有6例患者出现3级或4级AEs。因此，我们不能排除不良事件漏报。重要的是，在给予罗米司亭前以及治疗开始后的12周和1年时进行的骨髓活检没有显示骨髓纤维化增加，骨髓纤维化是使用TPO药物常报告的不良反应。

　　关于移植结果，共有17例和12例患者分别经历了急性和慢性GvHD，急性GvHD的100天CumI为67%（95%CI，47-87），慢性GvHD的1年CumI为55%（95%CI，32-78）。无出血事件或血栓性并发症，1年复发CumI为13%（95%CI，0-27），符合对HSCT患者队列的预期。6例患者在研究过程中死亡（1例复发，1例死于移植后EB病毒相关淋巴增殖性疾病，1例肺曲霉菌病，1例感染性休克，2例死于不明原因的急性呼吸窘迫综合征）。在我们的研究人群中（>2/3接受了清髓性预处理），HSCT后的无复发死亡率为21%（95%CI，7-42），符合预期。总体而言，罗米司亭用于造血干细胞移植后血小板减少症的耐受性好，并且我们未观察到任何非预期的毒性。

　　在疗效方面，18例血小板减少患者对治疗有反应，达到血小板计数>50×109/L且无输注血小板的中位时间为45天（IQR，29-41；范围，21-77），所需剂量为5μg/kg（IQR，4-6.8；范围，1-11）。第一次注射前血红蛋白<10 g/dL的22例患者中有21例血红蛋白升高，在开始治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L的4例患者，中性粒细胞计数升高，表明与TPO受体激动剂（如，艾曲波帕）治疗再生障碍性贫血的患者疗效相似，16例患者获得了持久的血小板反应（连续8周，与血小板输注无关）。除了复发的患者外，其他患者在研究结束时都表现为供者嵌合状态。然而，由于病例数量有限，我们无法确定罗米司亭有效的预测因素。在没有对照组的情况下，我们不能排除自发改善的血小板恢复。本研究有效率十分令人鼓舞，起效时间约为45天。一项使用挑选的CD34细胞治疗具有类似血液疾病患者的研究显示，三系恢复的中位时间为3个月。 此外，罗米司亭的获取较为方便容易。

　　总之，罗米司亭可以安全地用于异基因HSCT后输血依赖性血小板减少症患者，应用≥5 ug/kg的剂量提高血小板计数超过50×109/L的中位时间为45天。因此，考虑到越来越多地使用替代供体HSCT和与HSCT后延迟血小板恢复和继发性血小板减少相关的高毒性率，罗米司亭备受关注，但仍需要通过随机前瞻性3期临床试验来证实。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：罗米司亭(ROMIPLATE/ROMIPLOSTIM)针对免疫性血小板减少症效果如何？

　　更多药品详情请访问  罗米司亭  https://www.kangbixing.com/drug/lmst/