多发性骨髓瘤(MM)是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤。近年来患者预后显著改善，但仍需进一步的进展，尤其是既往治疗过、耐药、治疗选择有限的患者。塞利尼索是一种口服的选择性核输出(SINE)抑制剂，通过抑制致癌蛋白的mRNAs和肿瘤抑制蛋白(TSPs)引起癌细胞凋亡。塞利尼索治疗复发和难治性MM患者的毒性可控、疗效良好。本篇文章将对塞利尼索的作用机制以及治疗MM临床研究的有效性和安全性数据进行介绍。
MM是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大血液系统恶性肿瘤，占所有癌症近2%。目前MM新疗法的研发取得了很大进展，包括自体干细胞移植，蛋白酶体抑制剂(PIs，例如硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米)、免疫调节剂(IMids，例如来那度胺和泊马度胺)，联合方案（如泊马度胺+硼替佐米+地塞米松），以及抗CD38单克隆抗体(mAbs，例如达雷妥尤单抗和isatuximab)，但MM仍不可治愈。
在高效新型药物联合方案治疗时代，IMids、PI和糖皮质激素联合治疗新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)可获得更深、更持久的缓解、延长生存。含mAb的“四联”诱导方案较IMiD-PI-地塞米松三联方案带来更深缓解，进而带来更好的长期结局。但所有患者终会复发，且复发后治疗更困难。随着疾病的复发，无进展间隔缩短，通常导致三重难治(IMiD, PI, mAb)以及五重难治疾病，患者预后差。
2019年7月3日，美国食品药品管理局（FDA）加速获批首个核输出(SINE)选择性抑制药塞利尼索药联合小剂量地塞米松治疗既往接受过至少四线治疗、对至少两种PI、至少两种IMiD和抗CD38单抗耐药的复发/难治性成人MM患者，为难治性患者提供了一种口服治疗选择，其验证的安全性和有效性使患者有机会获得临床获益。2020年12月18日，FDA批准每周一次塞利尼索+硼替佐米+地塞米松(XVd)联合治疗至少既往1线治疗MM患者。这是基于每周一次硼替佐米三联疗法治疗既往治疗MM的首次获批。NCCN指南将XVd、塞利尼索+泊马度胺+地塞米松(XPd)和塞利尼索+达雷妥尤单抗+地塞米松(XDd)联合方案添加到既往治疗过MM的治疗方案中。
塞利尼索通过对输出蛋白1(XPO1，也称为CRM1) 的抑制发挥作用。塞利尼索通过共价结合XPO1的半胱氨酸528结合区，阻断核输出功能。这种共价结合作用是缓慢可逆的，半衰期约24小时，每周给药一到两次可达到对XPO1维持48-72小时抑制作用。1期临床研究的药代动力学分析显示口服塞利尼索后血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和血浆药物浓度峰值（Cmax）的增加与剂量呈正相关。口服后3-4小时达到Cmax，重复给药不会导致显著蓄积。终末半衰期(T1/2)约6小时，全身清除率约18L/h。年龄、性别或种族对药动学无临床意义的差别。暂未发现重要的药物-药物相互作用。
目前已有70多项临床试验将塞利尼索作为单药或联合疗法用于多种不同恶性肿瘤，MM领域有12项临床试验将塞利尼索作为治疗方案。STORM试验(临床编号NCT02336815)是一项全球、多中心、开放标签的2b期研究，旨在评估塞利尼索联合低剂量地塞米松(Xd)治疗方案的有效性和安全性。研究第1部分纳入硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺及抗CD38单抗耐药的MM患者，每周2次，4周为一疗程。既往治疗患者中(中位7线治疗)四重难治MM患者总缓解率(ORR)为21%，五重难治MM患者ORR为20%，高危细胞遗传学患者[包括t(4;14)，t(14;16)和del(17p)]ORR为35%。
研究第2部分针对五类暴露、三类难治和快速进展MM患者。指导方案无中断情况下，Xd剂量增加到每周两次后ORR为26%，两例患者甚至实现了严格的完全缓解(sCR)，没有可测量的残留疾病(MRD阴性为10- 4和10- 6)。中位缓解时间(DOR)为4.4个月。整个队列的中位OS为8.6个月。39%患者至少达到最小反应(MR)，中位OS为15.6个月。未观察到主要器官毒性，治疗紧急不良事件(TEAEs)通常短暂且可逆。
STOMP试验(临床编号NCT02343042)是一项正在进行的、多中心、开放标签试验，包括剂量递增(1期)和扩展(2期)研究，旨在探索Xd与FDA批准MM治疗药物包括硼替佐米(V)、卡非佐米(K)、来那度胺(R)、泊马度胺(P)、达雷妥尤单抗(D)等联合治疗新诊断和复发/难治性患者时的最大耐受剂量(MTD)、安全性和有效性。STOMP中，XVd治疗PI-非难治性MM和PI-难治性MM的ORR分别为84%和43%，中位PFS分别为17.8个月和6.1个月。XPd治疗既往未接受泊马度胺治疗患者ORR为58%，中位PFS超过12个月；治疗泊马度胺难治性MM患者(n = 14) ORR为36%，中位PFS为8.8个月。XRd治疗新诊断MM患者(n = 7) ORR为100%。XKd治疗至少双重难治性患者ORR为72%，其中CRs 4例，VGPRs 7例，PR 2例。XDd治疗PI和IMiD难治性MM患者ORR为73%，中位PFS为12.5个月。
BOSTON(临床编号NCT03110562)是一项3期、随机、对照、开放标签、多中心研究，比较塞利尼索 (100mg，每周一次)+硼替佐米+低剂量地塞米松(XVd)与硼替佐米+低剂量地塞米松(Vd)治疗既往接受过1–3线治疗成年MM患者的疗效、安全性及健康相关生活质量(QoL)。2020年3月，BOSTON达到改善PFS的主要终点，XVd中位值为13.9个月，Vd为9.5个月(HR 0.70;p = 0.007)。
塞利尼索治疗RRMM具有独特副作用，可能归因于独特作用机制和强组织穿透力，且穿越血脑屏障的浓度足以对抗难治性多形胶质母细胞瘤和中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤的活性。塞利尼索最常见的不良反应(如恶心、厌食、疲劳)可能与中枢神经系统穿透性有关。塞利尼索不会引起周围神经病变，目前尚不清楚是否会引起重要器官毒性(如充血性心力衰竭、心律失常、肺炎或肝功能障碍)及机会性感染（如疱疹病毒）。
塞利尼索是首款选择性核输出抑制剂，通过抑制核输出的肿瘤抑制蛋白、阻断致癌蛋白mRNA，致癌细胞凋亡。目前正积极地对多种恶性肿瘤进行研究，并已验证了在三级难治性和早期复发多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性。FDA首次批准塞利尼索用于治疗五重难治性多发性骨髓瘤，代表了既往治疗重度难治患者的重要治疗进展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索/希维奥(SELINEXOR)可以有效治疗晚期或复发性子宫内膜癌？
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