曲美替尼是MEK1和MEK2的选择性、可逆性、变构抑制剂。该药物目前被批准与达拉非尼联合用于不可切除或转移性BRAF V600E（即Val600Glu）或BRAFV600K（即Val600Lys）突变的黑色素瘤以及转移性BRAF V600E突变的非小细胞肺癌和未分化甲状腺癌。

　　曲美替尼/迈吉宁(TRAMETINIB)低级别浆液性癌约占所有上皮性卵巢癌的5%，是一种少见且研究尚不充分的卵巢癌亚型，其特征是MAPK通路异常，相对于高级别浆液性癌，对化疗的敏感性较低。自2004年以来，仅在2020年发表了2项随机对照试验。MILO研究比较了MEK抑制剂比美替尼与标准化疗治疗低级别浆液性卵巢癌，结果未显示显著获益；另一项研究比较了MEK抑制剂哌吗色替（pimasertib）与哌吗色替联合PI3K抑制剂SAR245409，未显示联合治疗组的额外获益。尽管如此，这些研究和既往其他单臂研究表明，对于低级别浆液性卵巢癌，MEK抑制剂可能是一种有效的治疗策略，具有一定程度的疗效。

　　GOG281是一项国际、随机、开放标签、多中心、II/III期试验（NCT02101788），在美国和英国的84家医院进行。纳入的患者为18岁或以上，包括复发性卵巢或腹膜低级别浆液性癌，以及浆液性交界性肿瘤后复发的低级别浆液性癌，排除了浆液性交界性肿瘤或含有低级别和高级别浆液性癌的肿瘤患者。患者必须既往接受过至少一种含铂方案化疗，允许接受既往治疗方案数量不限，包括化疗线数或激素治疗次数，但如果患者曾接受过对照组中5种标准治疗方案的所有5种药物，则不允许入组。5种标准治疗方案分别为：静脉紫杉醇、静脉脂质体阿霉素、静脉拓扑替康、口服来曲唑、口服他莫昔芬。

　　符合条件的患者被随机分配，接受每日一次口服曲美替尼2 mg，即为曲美替尼组，或5种标准治疗方案之一，为标准治疗组。标准治疗组患者在6个周期后根据研究者的判断允许停止治疗。研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期，次要终点包括客观缓解率（ORR），总生存期（OS），药物安全性及患者生活质量。

　　从2014年2月27日至2018年4月10日，260例患者入组并随机分配至曲美替尼组(n = 130)或标准治疗组(n = 130)。中位随访时间：曲美替尼组为31.5个月(IQR 18.1-43.3) ，标准治疗组为31.3个月(IQR 15.7-41.9)。曲美替尼组中位PFS为13.0个月(95%CI 9.9–15.0)，标准治疗组为7.2个月(95%CI 5.6–9.9)（HR 0.48 [95%CI 0.36–0.64]；单侧p < 0.0001；根据各分层因素分析，无进展生存期均有利于曲美替尼，HR不少于0.71。

　　事后分析显示，87例事先计划接受来曲唑治疗的患者，有43例患者随机分配至曲美替尼组，44例进入来曲唑组，其中服用曲美替尼组患者的中位PFS为15.0个月[95%CI 7.7–23.1]），优于接受来曲唑治疗的患者（中位数10.6个月[6.5–12.8]；HR 0.58[95%CI 0.36–0.95]；单侧p = 0.0085；）。与接受其他4种标准治疗（脂质体阿霉素、紫杉醇、托泊替康和他莫昔芬）相比，曲美替尼组的无进展生存期显著优于拓扑替康和他莫昔芬方案，与紫杉醇和脂质体阿霉素方案没有统计学差异。

　　曲美替尼组的ORR为26%（34/130），另外有59%（77/130）的患者疾病稳定至少8周。该ORR优于整体标准治疗组和各标准治疗亚组。（标准治疗组ORR 6%（8/130），来曲唑ORR 14%（6/44），紫杉醇ORR 9%（1/11），脂质体阿霉素ORR 3%（1/40），他莫昔芬为0%（0/27），托泊替康为0%（0/8））。曲美替尼组的中位总生存期为37.6个月（95%CI 32.0–不可评价），标准治疗组为29.2个月(95%CI 23.5–51.6)，HR为0.76（95%CI 0.51-1.12；单侧p值0.056），曲美替尼组显著优于标准治疗组。（该总生存期分析包括标准治疗组130例患者中的88例(68%)在疾病进展后交叉至曲美替尼的影响。）

　　曲美替尼组中最常见的3级或4级不良事件为皮疹（13%）、贫血（13%）、高血压（12%）等。标准治疗组最常见的3级或4级不良事件为腹痛（17%），恶心（11%），贫血（9%）和呕吐（8%）等。值得注意的是，任一组未发生与治疗相关的死亡。

　　曲美替尼组中有10例患者射血分数降低（8例2级事件和2例3级事件）。曲美替尼组中其他特别关注的不良事件包括为肺炎、QTc间期延长、左心室收缩功能障碍、视网膜血管疾病和视网膜裂孔。在发生这些罕见但具有临床意义的不良事件的20例患者中，其中3例射血分数降低患者和1例QTc间期延长患者能够重新开始曲美替尼治疗。未报告明确归因于曲美替尼的5级不良事件。曲美替尼组的中位治疗周期为8（IQR,3-16）。11%的曲美替尼周期发生剂量减少，70%的患者需要至少一次减量。38%的患者需要两次减量。总体而言，曲美替尼组，46例(36%)因毒性停用曲美替尼，而标准治疗组中共有38例(30%)因毒性停用标准治疗。

　　这项研究是MEK抑制剂治疗低级别浆液性卵巢癌的首个阳性结果的随机临床试验。结果表明，在复发性或持续性低级别浆液性卵巢癌患者中，与标准治疗相比，口服MEK抑制剂曲美替尼显著增加了患者的无进展生存期和客观缓解率，且安全可耐受，对患者的生活质量没有显著影响。因此，曲美替尼可能是复发性或持续性低级别浆液性卵巢癌治疗中一种新的标准治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼/迈吉宁(TRAMETINIB)可用于复发或难治性急性髓系白血病？

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