duvelisib（杜韦利西布）是口服磷脂酰肌醇3-激酶-δ（PI3K-δ）和PI3K-γ双重抑制剂，杜韦利西布是较有前景的一种药物，可考虑用于预后不良、有效治疗选择有限的R/R PTCL患者。用于治疗三种淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）及滤泡性淋巴瘤（FL）。根据2021年提交的1期试验(NCT02783625)剂量扩展阶段的最终结果，杜韦利西布(Copiktra)加罗米地辛(Istodax;DR)在复发/外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者中具有高活性水平ASH年会和博览会。

　　接受最大耐受剂量(MTD)DR治疗的复发/难治性PTCL患者(n=48)的疗效可评估患者的总体缓解率(ORR)为56%，其中21名(44%)患者完全缓解(CR))。该组合还被证明对复发/难治性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者有效;在9名可评估疗效的患者中，ORR为44%。在PTCL和CTCL队列中，中位无进展生存期(PFS)分别为6.8个月(95%CI，4.0-未达到[NR])和5.3个月(95%CI，2.8-NR)。

　　该试验采用平行3加3设计，A组患者(n=59)接受DR，B组患者在剂量递增阶段接受杜韦利西布加硼替佐米(Velcade)。在MTD的剂量扩展阶段之前，10名患者接受了单药杜韦利西布的导入周期。DR的MTD先前确定为静脉注射罗米地辛10 mg/m2加75 mg口服杜韦利西布，每天两次。

　　该试验的主要终点是定义MTD并表征DR和杜韦利西布加硼替佐米的安全性和毒性。次要目标包括MTD的ORR、CR率、部分缓解率、缓解时间、缓解持续时间和无事件生存率。探索性终点是反应与先前治疗和组织收集的相关性，以获得反应或治疗抵抗的进一步相关预测因子。

　　PTCL扩展队列的目的是表明DR比单药罗米地辛更有效。在一项2期研究(NCT00426764)中，罗米地辛治疗使130名复发/难治性PTCL患者的ORR为25%(CI 17.6%-32.4%)。2 1期试验中DR的目标ORR为50%在加/减15%以内，置信区间为35%-65%。

　　在MTD时接受联合治疗的患者(n=59)的中位年龄为64岁(范围，20-81岁)，主要是男性(66%)和白人(80%)。先前治疗线的中位数为3(范围，1-16)。19%之前接受过移植，其中15%之前接受过自体干细胞移植，3%之前接受过同种异体干细胞移植。

　　常见的PTCL亚型包括未另行指定的PTCL(PTCL NOS;n=17)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL;n=18)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL;n=3)。5名CTCL患者患有蕈样真菌病，4名患者患有Sezary综合征。

　　接受联合治疗的PTCL NOS患者的ORR为47%，包括5(29%)次CR。AITL患者的ORR为71%，CR率为65%。值得注意的是，ALCL亚组的ORR为100%，CR率为67%。蕈样真菌病患者的ORR为40%，Sezary综合征患者的ORR为50%。

　　在14名先前接受移植的患者中，中位PFS为NR(95%CI，12.7-NR)。这些患者的中位年龄为57岁(范围，20-69岁)，之前接受过2次治疗(范围，1-5岁)的中位年龄为男性(71%)。

　　在安全性方面，在MTD治疗的所有患者中，3/4级转氨酶的发生率为14%，在单药导入周期开始的患者中为40%(n=10)，在开始接受治疗的患者中为8%MTD时的DR(n=49)。在MTD时开始使用该组合的患者的其他常见3/4级不良事件包括中性粒细胞计数减少(39%)、腹泻和感染(均为12%)、血小板计数减少(10%)和皮疹(8%)。

　　生物标志物分析显示，TET2、LOF、RHOA和VAV1突变与接受DR治疗的PTCL患者的反应相关，而TP53突变与无反应相关。患者TET2(N=16)，RHOA(N=3)，和VAV1(N=2)的突变分别达到88%，100%，和100%ORRs。没有TP53患者当用组合治疗时，突变经历了反应。研究人员还注意到，PI3K信号转导的转录特征从基线到治疗结束在反应者中下降，但在无反应者中没有，这表明PI3K信号在治疗进展时仍然失活。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：杜韦利西布(DUVELISIB)有望治愈复发/难治性外周T细胞淋巴瘤？

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